【中文说明书】阿培利司/阿砒利塞 Alpelisib

2023-07-04 12:50:30

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说明书其它说明 :

适应症

激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体-2（HER2）阴性、PIK3CA突变的晚期或转移性乳腺癌

用法用量

国外用法用量

1、推荐剂量

阿砒利塞的推荐口服剂量为300 mg（两片150 mg的薄膜衣片），每日一次，与食物一起服用。持续治疗直至病情进展或出现不可接受的毒副作用。
如果漏服一剂，可在该次正常服药时间后的9 h内与食物一起服用。如超过9 h，则跳过该剂，并在次日正常给药时间服用下一剂。
如果患者服用本品后出现呕吐，建议该日内不要服用额外剂量，并于次日正常给药时间恢复给药方案。

2、根据不良反应的剂量调整

推荐剂量调整

初始剂量：300 mg（两片150 mg药片），每日一次；
第一次减量：250 mg（一片200 mg药片和一片50 mg药片），每日一次；
第二次减量：200 mg（一片200 mg药片），每日一次。

皮肤不良反应剂量调整

1级（活动性皮肤毒性的体表面积（BSA）<10%），无需调整剂量。如果病因是严重皮肤不良反应（SCAR），则永久停用阿砒利塞。
2级（活动性皮肤毒性的体表面积（BSA）为10%~30%），无需调整剂量。如果病因是SCAR，则永久停用阿砒利塞。
3级（如药物治疗不起作用的严重皮疹）（活动性皮肤毒性的BSA>30%），中断阿砒利塞的使用。如果病因是SCAR，则永久停药。如不是SCAR，则中断给药直至改善为≤1级，之后低一个剂量水平恢复给药。
4级（如严重大疱、水疱或剥脱性皮肤病）（覆盖任何百分比BSA的广泛重复感染，需要静脉注射抗生素；后果危及生命），永久停用阿砒利塞。

高血糖剂量调整

1级（空腹血糖>ULN-160 mg/dL或>ULN-8.9 mmol/L），无需调整剂量。
2级（空腹血糖>160-250 mg/dL或>8.9-13.9 mmol/L），无需调整剂量。如进行相应抗高血糖治疗21天内空腹血糖未降至≤160 mg/dL或8.9 mmol/L，则降低一个剂量水平，并遵循空腹血糖值特定建议。
3级（>250-500 mg/dL或>13.9-27.8 mmol/L），中断阿砒利塞。如进行相应抗高血糖治疗21天内空腹血糖降至≤160 mg/dL或8.9 mmol/L，则低一个剂量水平恢复给药。如进行相应抗高血糖治疗21天内空腹血糖未降至≤160 mg/dL或8.9 mmol/L，则永久停用阿砒利塞。
4级（>500 mg/dL或>27.8 mmol/L），中断阿砒利塞。如空腹血糖降至≤500 mg/dL或27.8 mmol/L，请遵循3级空腹血糖值特定建议。如果确认空腹血糖>500 mg/dL或27.8 mmol/L，则永久停止阿砒利塞治疗。

腹泻或结肠炎剂量调整

1级，无需调整剂量。
2级，中断阿砒利塞直至改善为≤1级，之后按同样剂量水平恢复给药。对于复发性≥2级，则中断阿砒利塞直至改善为≤1级，之后低一个剂量水平恢复给药。
3级，中断阿砒利塞直至改善为≤1级，之后低一个剂量水平恢复给药。
4级，永久停药。

其他毒副反应剂量调整（不包括高血糖，皮疹和严重皮肤不良反应，腹泻或结肠炎）

1或2级，无需调整剂量。
3级，中断阿砒利塞直至改善为≤1级，之后低一个剂量水平恢复给药。
4级，永久停用阿砒利塞。

给药说明

每天大约在同一时间服用阿吡利塞，并整片吞服（吞咽前不应咀嚼、压碎或分裂片剂）。
建议患者随餐服用阿吡利塞。
如果错过一剂阿吡利塞，可在通常服药时间后的9 h内随餐服用，超过 9 h，则跳过当天的剂量。第二天，在常规时间内服用阿吡利塞。
如果患者服用阿吡利塞后出现呕吐，当天不应再服用额外剂量，在第二天的常规时间恢复给药。不良反应

不良反应

1、临床试验中的不良反应（阿吡利塞联合氟维司群治疗），N=284 发生率≥10%

全身反应：乏力（42%，3-4级5%）、黏膜炎症（19%，3-4级2.1%）、外周水肿（15%，3-4级0%）、发热（14%，3-4级0.7%）、黏膜干燥（12%，3-4级0.4%）、体重降低（27%，3-4级3.9%）、食欲减退（36%，3-4级0.7%）
消化系统：腹泻（58%，3-4级7%）、恶心（45%，3-4级2.5%）、口炎（30%，3-4级2.5%）、呕吐（27%，3-4级0.7%）、腹痛（17%，3-4级1.4%）、消化不良（11%，3-4级0%）
泌尿系统：尿路感染（10%，3-4级0.7%）
神经系统：味觉障碍（18%，3-4级0.4%）、头痛（18%，3-4级0.7%）
皮肤/皮下组织：皮疹（52%，3-4级20%）、脱发（20%，3-4级0%）、皮肤瘙痒（18%，3-4级0.7%）、皮肤干燥（18%，3-4级0.4%）

2、上市后不良反应

消化系统：结肠炎
内分泌系统：高血糖高渗非酮症综合征（HHNKS）
皮肤/皮下组织：血管性水肿、伴有嗜酸细胞增多和系统性症状的药物反应（DRESS）

3、严重不良反应

临床试验中的严重不良反应（阿吡利塞联合氟维司群治疗）发生率>2%

内分泌系统：高血糖（10%）
皮肤/皮下组织：皮疹（3.5%）
消化系统：腹泻（2.8%）、腹痛（2.1%）
泌尿系统：急性肾脏损伤（2.5%）
血液系统：贫血（2.1%）
面部：颌骨坏死（4.2%）

注意事项

1、严重超敏反应

接受阿吡利塞治疗的患者可能发生严重的超敏反应，包括过敏反应和过敏性休克。严重超敏反应的表现症状包括但不限于呼吸困难、面部潮红、皮疹、发热或心动过速。
3级和4级超敏反应的发生率为0.7%。
据上市后不良反应报道，接受阿吡利塞治疗的患者可发生血管性水肿。
告知患者严重超敏反应的体征和症状。在出现严重超敏反应的情况下，永久停用阿吡利塞。

2、严重皮肤不良反应（SCARs）

接受阿吡利塞治疗的患者可能发生SCARs，包括史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）、多形红斑（EM）、中毒性表皮坏死松解症（TEN）以及伴有嗜酸性粒细胞增多和全身性症状的药物反应（DRESS）。
在临床研究中，分别有0.4%和1.1%的患者发生SJS和EM。据上市后不良反应报告，接受阿吡利塞治疗的患者可发生DRESS。
如出现SCARs的迹象或症状，应停止使用阿吡利塞并及时明确原因。建议至皮肤科就诊咨询。
如SCAR得到确诊，应永久停用阿吡利塞。对于之前在阿吡利塞治疗期间出现过严重皮肤不良反应的患者，不应再次使用阿吡利塞。
如SCAR尚不能确诊，可能需要调整阿吡利塞的剂量，并局部使用皮质类固醇或口服抗组胺药物治疗。
告知患者SCARs的体征和症状（例如：发热、流感样症状、黏膜病变、进行性皮疹或淋巴结病的前驱症状）。

3、高血糖

接受阿吡利塞治疗的患者可能发生严重的高血糖，在某些情况下伴随有高血糖高渗非酮症综合征（HHNKS）或酮症酸中毒。据上市后不良反应报道，接受阿吡利塞治疗的患者可发生致命的酮症酸中毒。
在接受阿吡利塞治疗的患者中，65%发生高血糖，包括33%的3级高血糖（250 mg/dL<FPG≤500 mg/dL）和3.9%的4级高血糖（FPG>500 mg/dL）；0.7%（n=2）发生酮症酸中毒。
在发生≥2级高血糖（160 mg/dL≤FPG≤250 mg/dL）的患者中，第一次发生高血糖的中位时间为15天（5～517天）。
在187名高血糖患者中，87%（163/187）接受了降糖药治疗，76%（142/187）使用二甲双胍作为单药或与其他降糖药（即胰岛素、二肽基肽酶-4抑制剂和磺酰脲类药物）联合使用。在高血糖≥2级且至少有1级改善的患者（n=153）中，从用药后第一次发生高血糖至高血糖得到改善的中位时间为8天（2～65天）。
在所有停用阿吡利塞后继续接受氟维司群治疗的FPG（空腹血浆血糖）升高患者（n=54）中，96%（52名）的患者FPG水平恢复到基线。
在开始使用阿吡利塞治疗前，应检测FPG和HbA1c（糖化血红蛋白）水平，并改善血糖。开始使用阿吡利塞治疗后，前2周至少每周监测一次FPG或FBG（空腹全血血糖），之后至少每4周监测一次，并视临床需要而定。每3个月监测一次HbA1c，并视临床需要而定。对于有高血糖风险因素的患者，如肥胖（BMI≥30）、FPG升高、HbA1c在正常上限或以上、同时使用全身性皮质类固醇或年龄≥75岁，在使用阿吡利塞治疗的前几周需要更加频繁地监测空腹血糖。
如果患者在开始使用阿吡利塞治疗后出现高血糖，应按临床指示监测空腹血糖，至少每周两次，直至空腹血糖下降至正常水平。在使用降糖药物治疗期间，继续监测空腹血糖，每周至少一次，持续8周，之后每2周一次，并视临床需要而定。可考虑至相关科室就诊，并遵医嘱改变生活方式。
阿吡利塞在1型和病情未控制的2型糖尿病患者中的安全性尚未确定，此类患者被排除在临床试验之外。伴有病情已控制的2型糖尿病病史的患者被纳入临床试验。有糖尿病病史的患者可能需要加强降糖治疗。此外，应密切监测糖尿病患者的病情发展。
根据高血糖的严重程度，患者可能需要暂停用药、减少剂量或停用阿吡利塞。
告知患者高血糖的症状和体征（如过度口渴、排尿次数比平时多或尿量比平时多、食欲增加且体重下降）。

4、肺炎

接受阿吡利塞治疗的患者可发生严重的肺炎，包括急性间质性肺炎和间质性肺病。
在接受阿吡利塞治疗的患者中，1.8%发生肺炎。
对于出现新的或恶化的呼吸道症状或怀疑已发生肺炎的患者，应马上中断使用阿吡利塞并评估患者是否发生肺炎。对于出现非特异性呼吸道症状和体征的患者，如缺氧、咳嗽、呼吸困难或放射性检查中的间质浸润，在通过适当的检查已排除感染性、肿瘤性和其他原因的情况下，应考虑诊断为非感染性肺炎。
所有确诊为肺炎的患者均应永久停用阿吡利塞。
患者若出现新的或恶化的呼吸道症状，应立即告知医生。

5、腹泻或结肠炎

接受阿吡利塞治疗的患者可能会发生严重腹泻并导致脱水，在某些情况下会导致急性肾损伤。大多数患者（58%）在使用阿吡利塞治疗期间出现腹泻，包括7%（n = 19）的3级腹泻。2级或3级腹泻患者（n=71）的发病中位时间为46天（1～442天）。
在接受阿吡利塞治疗时发生腹泻的患者中，63%需要服用止泻药物（如洛哌丁胺）来控制症状。在接受阿吡利塞治疗的患者中，6%的患者因腹泻需要减少阿吡利塞的剂量，2.8%的患者因腹泻而永久停用阿吡利塞。
据上市后不良反应报道，接受阿吡利塞治疗的患者可发生结肠炎。
监测患者是否出现腹泻和结肠炎的其他症状，如腹痛、黏液便或血便。根据腹泻或结肠炎的严重程度，患者可能需要暂停用药、减少剂量或停用阿吡利塞。
若在服用阿吡利塞期间发生腹泻，建议患者开始止泻治疗、增加液体口服摄入，并及时告知医生。
结肠炎患者可能需要额外的治疗，比如使用作用于肠道和/或全身的类固醇。

6、胚胎-胎儿毒性

根据动物研究结果及其作用机制，孕妇服用阿吡利塞会对胎儿造成伤害。在动物繁殖研究中，口服阿吡利塞大鼠和家兔在器官形成过程中引起不良的发育结果，包括胚胎-胎儿死亡率（妊娠丢失）、胎儿体重减轻和胎儿畸形发生率增加（根据曲线下面积（AUC），母体暴露量为人类推荐剂量300 mg/d的0.8倍）。建议有生殖潜力的女性在接受阿吡利塞治疗期间和最后一次注射后1周内使用有效的避孕措施。建议有生殖潜力女性伴侣的男性患者在接受阿吡利塞治疗期间和最后一次注射后1周内使用避孕套和有效避孕措施。

药物相互作用

1、CYP3A4诱导剂

阿吡利塞与强效CYP3A4诱导剂共同使用可能会降低阿吡利塞的浓度，从而降低阿吡利塞的活性。
避免阿吡利塞与强效CYP3A4诱导剂联合用药。

2、乳腺癌抗性蛋白（BCRP）抑制剂

阿吡利塞与BCRP抑制剂共同使用可能会增加阿吡利塞的浓度，从而可能增加毒副作用的风险。
使用阿吡利塞治疗的患者应避免使用BCRP抑制剂。如不能使用替代药物，当阿吡利塞与BCRP抑制剂共同使用时，应密切监测不良反应。

3、CYP2C9底物

阿吡利塞与CYP2C9底物（如华法林）共同使用可能会降低这些底物的血浆浓度，进而可能降低这些底物的活性。
阿吡利塞与CYP2C9底物共同使用时，应密切监测CYP2C9底物的血浆浓度。

药理

一、药物效应动力学

药理作用

具有抗肿瘤活性。

作用机制

阿吡利塞是一种磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）抑制剂，具有主要针对PI3Kα的抑制活性。在体外和体内模型中，编码PI3K催化α亚基（PIK3CA）的基因的功能引起突变可导致PI3Kα和Akt信号传导、细胞转化和肿瘤产生。
在乳腺癌细胞系中，阿吡利塞抑制PI3K下游靶点的磷酸化（包括Akt），并在PIK3CA突变的细胞系中表现出活性。在体内，阿吡利塞可以抑制PI3K/Akt信号通路，抑制包括乳腺癌在内的移植瘤模型中的肿瘤生长。
研究表明，阿吡利塞通过抑制抑制PI3K的疗法可诱导乳腺癌细胞中雌激素受体（ER）转录的增加。在来源于ER阳性、PIK3CA突变型的乳腺癌细胞系的异位移植瘤模型中，与单独使用任一治疗相比，阿吡利塞和氟维司群的组合表现出抗肿瘤活性增强。

临床应用

用于治疗绝经后妇女和男性，激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性、PIK3突变、晚期或FDA批准的方案进展后检测到的转移性乳腺癌（联合氟维司特）。

二、药物代谢动力学

吸收

餐后状态下，在30~450 mg（获批推荐剂量的0.1至1.5倍）剂量范围内，稳态时阿吡利塞的最大血浆浓度（Cmax）和AUC成比例增加。阿吡利塞的平均蓄积指数为1.3~1.5，每日给药后，在3天内达到稳态血浆浓度。在SOLAR-1试验，接受阿吡利塞300 mg 每日一次的成人患者中，群体方法得出的平均稳态阿吡利塞Cmax为2480 ng/mL，0-24 h AUC为33224 ng·h/mL。
达到血浆峰浓度的中位时间（Tmax）范围为2.0~4.0小时。
高脂高热量餐（985卡路里，含58.1 g脂肪）使单剂量阿吡利塞给药后的AUC增加了73%，Cmax增加了84%，低脂低热量餐（334卡路里，含8.7 g脂肪）使阿吡利塞AUC增加了77%，Cmax增加了145%。在低脂低热量餐和高脂高热量餐之间未观察到阿吡利塞AUC的临床显著性差异。
阿吡利塞的半衰期预计为8~9小时。餐后状态下，阿吡利塞的平均清除率预计为9.2 L/h。

分布

稳态时阿吡利塞的平均表观分布容积（%CV）预计为114 L（46%）。阿吡利塞的蛋白结合率为89%，与浓度无关。

代谢

阿吡利塞在体外主要通过化学和酶水解代谢，形成其代谢产物BZG791，在较小程度上通过CYP3A4代谢。

排泄

在空腹状态下单次口服400 mg放射性标记的阿吡利塞后，在粪便中回收了81%的给药剂量（36%为原型，32%为BZG791），在尿液中回收了14%的给药剂量（2%为原型，7.1%为BZG791）。
CYP3A4介导的代谢产物（12%）和葡萄糖苷酸约占给药剂量的15%。

特殊人群药代动力学

肾功能不全者：根据轻度至中度肾功能损害（根据Cockcroft-Gault公式计算，CLcr 30 ~< 90 mL/min范围内）的情况，预测阿吡利塞的药代动力学，未发现临床显著性差异。严重肾功能损害（CLcr<30 mL/min）对阿吡利塞药代动力学的影响尚不清楚。
肝功能不全者：根据轻度至重度肝功能损害（Child-Pugh A、B、C级）的情况，预测阿吡利塞的药代动力学，未发现临床显著性差异。

毒理学

一、遗传、生殖、致癌性

致癌作用：阿吡利塞的致癌性研究尚未进行。
诱变：阿吡利塞在鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验（Ames）中不具有致突变性，在体外人类细胞微核和染色体畸变试验中不具有致突变性或致裂性。阿吡利塞在体内大鼠微核试验中无遗传毒性。
生殖毒性：尚未进行阿吡利塞在动物体内的生育力相关研究；在长达13周的重复剂量毒性研究中，观察到了阿吡利塞对生殖器官的不良反应，包括大鼠在给药剂量不低于6 mg/kg/d时出现阴道萎缩和发情周期的变化（根据药时曲线下面积AUC换算，该剂量相当于300 mg/kg/d的人体推荐给药剂量的0.6倍），犬在给药剂量不低于15 mg/kg/d的情况下，出现了前列腺萎缩（根据药时曲线下面积AUC换算，该剂量相当于300 mg/kg/d的人体推荐给药剂量的2.6倍）。
胚胎-胎儿毒性：根据动物研究结果及其作用机制，孕妇服用阿吡利塞会对胎儿造成伤害。在动物繁殖研究中，口服阿吡利塞大鼠和家兔在器官形成过程中引起不良的发育结果，包括胚胎-胎儿死亡率（妊娠丢失）、胎儿体重减轻和胎儿畸形发生率增加（根据曲线下面积（AUC），母体暴露量为人类推荐剂量300 mg/d的0.8倍）。建议有生殖潜力的女性在接受阿吡利塞治疗期间和最后一次注射后1周内使用有效的避孕措施。建议有生殖潜力女性伴侣的男性患者在接受阿吡利塞治疗期间和最后一次注射后1周内使用避孕套和有效避孕措施。

二、药物过量

过量表现：阿吡利塞在临床试验中过量使用的经验有限。在临床研究中，将阿吡利塞按照每天一次450 mg的剂量进行给药。在临床研究中报道的阿吡利塞意外用药过量的案例中，药物过量相关的不良反应与已知的阿吡利塞安全性情况一致，包括高血糖、恶心、乏力和皮疹。
过量处理：在必要时对所有用药过量的病例采取一般的症状和支持措施。目前还没有阿吡利塞的解毒剂。

患者教育

1、严重的超敏反应

告知患者超敏反应的症状和体征。告知患者应立即与医疗机构取得联系并告知超敏反应的症状和体征。

2、严重的皮肤不良反应

告知患者严重皮肤不良反应的症状和体征。告知患者立即与医疗机构取得联系并告知皮肤不良反应的症状和体征。

3、高血糖

告知患者阿吡利塞可能导致高血糖，在治疗期间需要定期监测空腹血糖。告知患者在出现高血糖的症状和体征时立即与医疗机构取得联系。

4、肺炎

告知患者阿吡利塞可能引起肺炎，如果出现呼吸道问题，请立即与医疗机构联系。

5、腹泻或结肠炎

告知患者阿吡利塞可能引起腹泻，可能是严重的腹泻。如果在服用阿吡利塞期间发生腹泻，应开始止泻治疗，增加口服补液量，并告知医疗机构。
告知患者阿吡利塞可能会引起结肠炎，如果在服药期间出现任何结肠炎的症状，如腹痛，粘液或血便，请立即告知医疗机构。

6、胚胎毒性

告知孕妇和育龄期女性对胎儿的潜在风险。告知女性如果有怀孕或疑似怀孕的情况请告知医疗机构。
告知育龄期女性在接受阿吡利塞治疗期间和最后一次治疗后1周内使用有效避孕措施。
告知有育龄期女性伴侣的男性患者在接受阿吡利塞治疗期间和最后一次服药后1周内使用安全套和有效避孕措施。
有关怀孕和避孕信息，请参阅氟维司群的完整处方信息。

7、哺乳期

告知哺乳期妇女在接受阿吡利塞治疗期间和最后一次服药后1周内禁止母乳喂养。

8、不孕不育

告知育龄期男性和女性患者，阿吡利塞可能会损害生育能力。

9、药物相互作用

告知患者在使用阿吡利塞治疗时避免使用强CYP3A4诱导剂。
告知患者在使用阿吡利塞治疗时避免使用BCRP抑制剂。如果不能使用替代药物，应密切监测不良反应的发生。
告知患者，当阿吡利塞与CYP2C9底物合用时，可能需要密切监测，因为CYP2C9底物的血浆浓度降低可能会降低这些药物的活性。

10、用法

告知患者每天在大致相同的时间服用阿吡利塞，并将药片整片吞下（吞咽前不应咀嚼、碾碎或分割药片）。
告知患者将阿吡利塞与食物一同服用。
告知患者如果错过了一次服药时间，可以在常规服药时间后9小时内与食物一起服用。超过9小时后，应跳过当天的服药。第二天按常规时间服用阿吡利塞。告知患者不要为了弥补漏服的剂量而服用双倍剂量。
告知患者如果他们在服用阿吡利塞后发生呕吐，不应在当天再次服药，并在第二天的常规服药时间正常服药。