【中文说明书】Imdelltra / tarlatamab-dlle (小细胞肺癌药物）

【药品名称】

• 通用名：塔拉妥单抗

• 英文名：tarlatamab-dlle

• 商品名：IMDELLTRA

1 【适应症】

• IMDELLTRA适用于治疗在铂类化疗当日或之后出现疾病进展的广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)成人患者。

• 基于总体缓解率和缓解持续时间，在加速批准下批准了该适应症。对该适应症的持续批准可能取决于确认性试验中临床获益的验证和描述。

2【剂量和用法】

2.1 重要给药信息

• 按照表1中的递增给药方案给药IMDELLTRA，以降低细胞因子释放综合征(CRS)的发生率和严重程度。

• 对于第1周期，在第1周期IMDELLTRA输注前后服用表3中推荐的合用药物，以降低CRS反应的风险。

• IMDELLTRA应仅由具备相应医疗支持的合格医疗保健专业人员进行管理，以管理严重反应，例如CRS和

• 神经毒性，包括免疫效应细胞相关的神经毒性综合征(ICANS)。

• 由于存在CRS和神经毒性(包括ICANS)的风险，从IMDELLTRA开始输注起，在适当的医疗环境中，在第1周期第1天和第1周期第8天对患者进行22至24小时的监测。

• 建议患者在第1周期第1天和第1周期第8天给药后，从开始输注IMDELLTRA起，在适当的医疗环境下保持1小时以内，总计48小时，并有护理人员陪同。

• IMDELLTRA给药前，评估每次给药前及临床指示下的全血细胞计数、肝酶和胆红素。

• 在服用IMDELLTRA之前，确保患者体内水分充足。

2.2 推荐剂量和用法

• IMDELLTRA静脉输注一小时以上。

• 表1中提供了IMDELLTRA的推荐递增剂量方案。按照递增剂量给药，以降低CRS的发生率和严重程度。

• 在逐步增加给药方案后，每两周(每2周)给药一次IMDELLTRA，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

管理

• 用于合用药物给药的静脉(IV)导管可用于输注IMDELLTRA。

• 为确保通畅，使用0.9%注射用氯化钠冲洗静脉导管3-5分钟。

• 使用输液泵以恒定流速静脉输注重构和稀释的IMDELLTRA。泵应该是可编程的、可锁定的、非弹性的，并且有一个警报器。

表2提供了输注持续时间和速率

2.3 第1周期IMDELLTRA给药的推荐合用药物

按照表3所示，在第1周期服用推荐的IMDELLTRA合用药物，以降低细胞因子释放综合征的风险。

2.4 剂量延迟后重新启动IMDELLTRA

如果IMDELLTRA的剂量延迟，根据表4中所列的建议重新开始治疗，并相应恢复给药计划。按照第2.3节中的说明服用推荐的合用药物。

2.5 IMDELLTRA剂量调整和不良反应管理

不建议减少IMDELLTRA的剂量。管理CRS(分别包括ICANS在内的神经毒性)的推荐措施见表5和表6，血细胞减少症、感染和其他不良反应见表7。

细胞因子释放综合征(CRS)

根据临床表现诊断CRS。评估和治疗发热、缺氧和低血压的其他原因。

如果怀疑为CRS，请根据表5中的建议进行管理。使用连续心脏遥测和脉搏血氧饱和度监测出现2级或更高CRS(例如，对液体无反应的低血压，或需要补充氧气的缺氧)的患者。

对于严重或危及生命的CRS，建议给予托昔单抗或等效治疗和强化监测(如ICU)进行支持性治疗。进行实验室检测，以监测弥漫性血管内凝血(DIC)、血液学参数以及肺、心脏、肾脏和肝功能。

表5提供了细胞因子释放综合征的分级、剂量调整和管理指南。

神经毒性，包括ICANS

出现神经毒性的第一个体征时，包括ICANS，停用IMDELLTRA并考虑神经病学评估。排除神经系统症状的其他原因。对严重或危及生命的神经毒性提供支持性治疗，包括重症监护，包括ICANS。根据表6中的建议管理ICANS和神经毒性，并根据当前的实践指南考虑进一步管理。

2.6 准备

材料相容性信息

• 本研究显示，由醋酸乙烯酯(EVA)、聚烯烃和聚氯乙烯(PVC)组成的静脉注射袋在规定的给药条件下与IMDELLTRA相容。

• 本研究显示，在规定的给药条件下，由聚烯烃、PVC和聚氨酯组成的IV管路和导管材料与IMDELLTRA相容。

• 不建议使用密闭系统传输装置(CSTD)，因为存在潜在的错误剂量药物错误风险。Amgen尚未对小瓶适配器CSTDs与IMDELLTRA进行兼容性测试。

第一步:用无菌注射用水重构IMDELLTRA

• 表8提供了重构imdeltra 1mg和10 mg药瓶所需的注射用无菌水的量。

请勿使用IV溶液稳定剂(IVSS)来重构IMDELLTRA。

在添加重构的imdeltra之前，使用IV溶液稳定剂(IVSS)对静脉注射袋进行包衣，以防止imdeltra吸附到静脉注射袋和静脉输液管上。

• 使用装有所需量无菌水的针头和注射器，靠着玻璃瓶注射无菌水。避免将水直接注射到粉末上，以防止起泡。

• 轻轻搅动内容物以混合。不要摇晃。
  

• 给药前，检查肠胃外药物产品是否有颗粒物质和变色。检查溶液是否清澈至乳白色，无色至微黄色。如果溶液混浊或有微粒，请勿使用。
  

• 进一步稀释重构的IMDELLTRA。
  

• 重构的IMDELLTRA必须在重构后4小时内进一步稀释或丢弃。

准备输液袋:步骤2-5

第二步:取0.9%注射用氯化钠

• 使用250 mL的0.9%氯化钠注射液预充袋，抽取表9中规定的氯化钠量并丢弃。

第三步:向输液袋中加入静脉输液稳定剂

• 将13mL IV溶液稳定剂(IVSS)注入250 mL 0.9%氯化钠输液袋中，参见表10。
  

• 轻轻混合输液袋的内容物，以避免起泡。不要摇晃。
  

第四步:将重构的IMDELLTRA稀释至输液袋中

• 将表11中所列所需体积的再造IMDELLTRA倒入输液袋(内含IV溶液稳定剂)。

注意:在重新配制和进一步稀释之后，不同浓度小瓶的最终浓度不相同。

• 轻轻地混合袋子里的东西。不要摇晃。

第五步:排空静脉注射袋中的空气

• 使用空注射器清除已准备好的静脉注射袋中的空气，以避免起泡。

第六步:灌注静脉注射管

• 用0.9%注射用氯化钠或最终制备的产品灌注静脉输液管。

• 制备的IMDELLTRA输液最长储存时间见表12。

已准备好的IMDELLTRA输液袋储存要求

• 立即服用重构和稀释的IMDELLTRA。

• 表12显示了制备好的IMDELLTRA输液袋的最长储存时间。

• 最长储存时间包括从重建IMDELLTRA药瓶到输注结束的总持续时间。

▼表12 最长储存时间

3【剂型和强度】

• 注射用:1 mg白色至微黄色的冻干粉，单剂量小瓶，用于重新配制和进一步稀释。

• 注射用:10 mg白色至微黄色冻干粉，单剂量小瓶，用于重构和进一步稀释。

4【禁忌症】

没有。

5 【警告和注意事项】

5.1 细胞因子释放综合征

IMDELLTRA可导致细胞因子释放综合征(CRS)，包括严重或危及生命的反应。

在汇总的安全性人群中，55%接受IMDELLTRA的患者发生CRS，其中34%为1级，19%为2级，1.1%为3级和0.5% 4级。24%接受IMDELLTRA治疗的患者发生了CRS复发其中1级18%，2级6%。

CRS的大多数事件(43%)发生在第一次给药后，29%的患者在第二次给药后出现任何级别的CRS，9%的患者在第三次给药后或之后出现CRS。第1天、第8天、第15天输液后，分别有16%、4.3%和2.1%的患者出现≥2级CRS。自IMDELLTRA最近一次给药以来，所有级别CRS的中位发病时间为13.5小时(范围:1至268小时)。从IMDELLTRA最近一次给药开始出现≥2级CRS的中位时间为14.6小时(范围:2至566小时)。

CRS的临床体征和症状包括发热、低血压、乏力、心动过速、头痛、缺氧、恶心和呕吐。CRS的潜在危及生命的并发症可能包括心功能不全、急性呼吸窘迫综合征、神经毒性、肾功能和/或肝功能衰竭以及弥漫性血管内凝血(DIC)。

按照推荐的递增剂量给药后服用imdeltra，并在第1周期imdeltra输注前后服用合用药物，如表3所述，以降低CRS风险。在配备监控和管理CRS的适当医疗机构中管理IMDELLTRA。在服用IMDELLTRA之前，确保患者体内水分充足。

在IMDELLTRA治疗期间，密切监测患者CRS的体征和症状。出现CRS的第一个体征时，立即停止IMDELLTRA输注，评估患者住院情况，并根据严重程度实施支持性护理。根据严重程度停用或永久停用IMDELLTRA。如果出现CRS的体征和症状，建议患者就医。

5.2 神经毒性，包括ICANS

IMDELLTRA可导致严重或危及生命的神经毒性，包括ICANS。

在汇总的安全性人群中，47%接受IMDELLTRA治疗的患者发生了包括ICANS在内的神经毒性，其中10%为3级。最常见的神经系统毒性反应为头痛(14%)、周围神经病变(7%)、头晕(7%)、失眠(6%)、肌无力(3.7%)、谵妄(2.1%)、晕厥(1.6%)和神经毒性(1.1%)。

在接受IMDELLTRA治疗的患者中，9%发生ICANS。1.6%的患者出现ICANS复发。大多数患者在第2个周期第1天后出现ICANS(ICANS)症状(24%)。第1天、第8天和第15天输液后，分别有0.5%、0.5%和3.7%的患者出现≥2级ICANS。从IMDELLTRA第一次给药到ICANS发病的中位时间为29.5天(范围:1至154天)。ICANS可在IMDELLTRA给药后数周发生。ICANS消退的中位时间为33天(范围:1至93天)。

ICANS发病可能与CRS同时发生，也可能在CRS消退后或无CRS时发生。ICANS的临床体征和症状可能包括但不限于精神错乱状态、意识水平低下、定向障碍、嗜睡。

接受IMDELLTRA治疗的患者存在神经系统不良反应和ICANS导致意识水平下降的风险。建议患者在出现任何神经系统症状之前，不要驾驶或从事危险职业或活动，例如操作重型或潜在危险的机器。

在治疗期间密切监测患者神经毒性和ICANS的体征和症状。出现ICANS第一体征时，立即对患者进行评估，并根据严重程度提供支持性治疗。根据严重程度停用IMDELLTRA或永久停用。

5.3 血细胞减少症

IMDELLTRA可引起血细胞减少，包括中性粒细胞减少、血小板减少和贫血。

在汇总的安全性人群中，接受IMDELLTRA治疗的患者中有12%(包括6%)出现中性粒细胞减少的情况。3级或4级中性粒细胞减少症的中位发病时间为29.5天(范围:2至213天)。

血小板减少的发生率为33%，其中3.2%为3级或4级。3级或4级血小板减少的中位发病时间为50天(范围:3至420天)。血红蛋白减少的发生率为58%，其中5%为3级或4级。0.5%接受IMDELLTRA治疗的患者出现发热性中性粒细胞减少。

监测患者血细胞减少症的体征和症状。使用IMDELLTRA治疗前、每次给药前及临床指示时进行全血细胞计数。

根据血细胞减少症的严重程度，暂时停用或永久停用imdeltra。

5.4 感染

IMDELLTRA可导致严重感染，包括危及生命和致命的感染。

在汇总的安全性人群中，41%接受IMDELLTRA治疗的患者发生了包括机会性感染在内的感染。13%的患者发生3级或4级感染。最常见的感染为新冠肺炎(9%，大多数在新冠肺炎疫情期间)、尿路感染(10%)、肺炎(9%)、呼吸道感染(3.2%)和念珠菌感染(3.2%)。

在使用IMDELLTRA治疗之前和期间，监测患者感染的体征和症状，并按照临床指示进行治疗。根据严重程度停用或永久停用IMDELLTRA。

5.5 肝中毒

IMDELLTRA可引起肝毒性。

在汇总的安全性人群中，在接受IMDELLTRA治疗的患者中，有42%发生ALT升高，2.1%发生3级或4级ALT升高。44%的患者出现AST升高，3.2%的患者出现3级或4级AST升高。15%的患者出现胆红素升高，1.6%的患者出现3级或4级总胆红素升高。肝酶有或无同时发生的CRS时，均可出现升高。在使用IMDELLTRA治疗前、每次给药前和临床指示时监测肝酶和胆红素。

根据严重程度停用IMDELLTRA或永久停用。

5.6 超敏反应

IMDELLTRA可引起严重的超敏反应。

超敏反应的临床体征和症状可能包括但不限于皮疹和支气管痉挛。在IMDELLTRA治疗期间监测患者的超敏反应体征和症状，并按照临床指示进行管理。根据严重程度中止或考虑永久中止IMDELLTRA。

5.7 胚胎-胎仔毒性

根据其作用机制，IMDELLTRA对孕妇给药时可能会对胎儿造成伤害。告知患者胎儿的潜在风险。告知有生殖潜力的雌性在使用IMDELLTRA治疗期间和最后一次给药后2个月内使用有效避孕方法。

6 【不良反应】

6.1 临床试验经验

由于临床试验在各种各样的条件下进行，因此无法将一种药物临床试验中观察到的不良反应发生率与另一种药物临床试验中的发生率直接进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的发生率。

广泛期小细胞肺癌

“警告和注意事项”以及下文所述的汇总安全性人群反映了静脉注射imdeltra作为单一药剂的暴露情况，imdeltra的推荐剂量为第1周期第1天1 mg，第8和第15天10 mg，之后每2周一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

纳入研究del phi-300和研究del phi-301的187例广泛期小细胞肺癌患者。在接受IMDELLTRA治疗的187名患者中，31%的患者暴露6个月或更长时间，14%的患者暴露1年以上。

最常见的(> 20%)不良反应为细胞因子释放综合征(55%)、疲劳(51%)、发热(36%)、味觉障碍(36%)、食欲减退(34%)，肌肉骨骼疼痛(30%)、便秘(30%)、贫血(27%)和恶心(22%)。最常见的(≥2%)3级或4级实验室检测异常为淋巴细胞减少(57%)、钠减少(16%)、尿酸增加(10%)、总中性粒细胞减少(6%)、血红蛋白减少(5%)、活化部分凝血活酶时间增加(5%)、钾减少(5%)、天冬氨酸转氨酶增加(3.2%)、白细胞减少(3.8%)、血小板减少(3.2%)和丙氨酸转氨酶增加(2.1%)。

接受IMDELLTRA治疗的患者的人口统计学特征为:中位年龄66岁(范围:35-82岁)；65%为男性；70%为白人，26%为亚裔，2.1%为黑人或非洲裔美国人；2.1%为西班牙裔或拉丁裔。

58%接受IMDELLTRA治疗的患者发生了严重的不良反应。> 3%患者的严重不良反应包括细胞因子释放综合征(24%)、肺炎(6%)、发热(3.7%)和低钠血症(3.6%)。2.7%接受IMDELLTRA治疗的患者发生了致命性不良反应，包括肺炎(0.5%)、误吸(0.5%)、肺栓塞(0.5%)、呼吸性酸中毒(0.5%)和呼吸衰竭(0.5%)。

7%的患者因不良反应而永久停用IMDELLTRA。在> 1%的患者中导致IMDELLTRA永久停用的不良反应包括细胞因子释放综合征(1.6%)和肿瘤溶解综合征(1.1%)。

27%的患者因不良反应而中断IMDELLTRA给药。在≥2%的患者中需要中断给药的不良反应包括疲劳(3.2%)、细胞因子释放综合征(2 .7%)和呼吸道感染(2.1%)。

表13汇总了在研究del phi-300和研究del phi-301中观察到的不良反应。

表14汇总了研究del phi-300和研究del phi-301中的实验室检测异常。

7 【用于特定人群】

7.1 怀孕

根据其作用机制，IMDELLTRA在对孕妇给药时可能会对胎儿造成伤害。没有关于孕妇使用IMDELLTRA的可用数据来告知药物相关风险。

Tarlatamab-dlle导致T细胞活化和细胞因子释放；免疫激活可能损害妊娠维持。

已知人免疫球蛋白G (IgG)和包含IgG衍生片段可结晶(Fc)结构域的蛋白质可穿过胎盘屏障；因此，IMDELLTRA有可能从母体传播给发育中的胎儿。告知女性对胎儿的潜在风险。

7.2 哺乳

没有数据表明母乳中存在tarlatamab-dlle，或对母乳喂养的儿童或产奶量有影响。已知母乳中存在母体IgG。母乳喂养的儿童局部胃肠道暴露和有限的全身暴露对IMDELLTRA的影响尚不清楚。由于母乳喂养的儿童可能出现严重的不良反应，建议患者在接受IMDELLTRA治疗期间以及末次给药后2个月内不要进行母乳喂养。

7.3 具有生殖潜力的雌性和雄性

IMDELLTRA对孕妇给药时可能会对胎儿造成伤害。

在开始IMDELLTRA之前，验证具有生殖潜力的雌性的妊娠状态。

告知有生殖潜力的雌性在IMDELLTRA治疗期间和末次给药后2个月内使用有效避孕方法。

7.4 儿科使用

尚未确定IMDELLTRA在儿科患者中的安全性和有效性。

7.5 老年用药

在接受imdeltra 10mg单药治疗的187例SCLC患者中，54%为65岁或以上，12%为75岁或以上。总体上没有在老年患者(≥ 65岁)和年轻患者之间观察到IMDELLTRA药代动力学或安全性的差异。IMDELLTRA的临床研究未包括足够数量的65岁及以上患者，无法确定他们的反应是否与较年轻患者不同。

8 【描述】

Tarlatamab-dlle是一种针对DLL3的双特异性CD3 T细胞接合物，可与细胞表面(包括肿瘤细胞)表达的DLL3和T细胞表面表达的CD3结合。使用重组DNA技术在中国仓鼠卵巢细胞中生产Tarlatamab-dlle。它由982个氨基酸组成，分子量约为105千道尔顿。

供注射用的imdeltra(tarlatamab-dlle)为无菌、不含防腐剂、白色至微黄色的冻干粉，装在单剂量小瓶中，用于重新配制和进一步稀释。

每1 mg瓶中含有tarlatamab-dlle (1 mg)、谷氨酸(0.72 mg)、聚山梨酯80 (0.04 mg)、蔗糖(37.1 mg)和氢氧化钠，以将pH值调节至4.2。用1.3 mL注射用无菌水重新配制后，得到的浓度为0.9mg/mL imdeltra。

每10 mg药瓶中含有tarlatamab-dlle (10 mg)、谷氨酸(3.7 mg)，聚山梨酯80 (0.2毫克)、蔗糖(194.4毫克)和氢氧化钠，将pH值调节至4.2。用4.4 mL注射用无菌水重新配制后，得到的浓度为2.4mg/mL imdeltra。

IV溶液稳定剂为无菌、不含防腐剂、无色至微黄色透明溶液。每瓶IV溶液稳定剂含有一水柠檬酸(36.75 mg)、盐酸赖氨酸(1598.8 mg)、聚山梨酯80 (7 mg)、调节pH至7.0的氢氧化钠和注射用水。

9 【作用机理】

Tarlatamab-dlle是一种双特异性T细胞接合物，可与细胞表面表达的DLL3(包括肿瘤细胞)和T细胞表面表达的CD3结合。Tarlatamab-dlle可导致T细胞活化、炎性细胞因子释放和DLL3表达细胞裂解。在小鼠SCLC模型中，Tarlatamab-dlle具有抗肿瘤活性。

10 【临床研究】

10.1 小细胞肺癌

IMDELLTRA的疗效在研究del phi-301[NCT 05060016]中进行了评估，这是一项开放标签、多中心、多队列的临床试验。符合条件的患者在接受以铂类为基础的化疗和至少一个其他既往治疗方案的既往治疗后，被要求患有复发性/难治性小细胞肺癌(SCLC)，伴有疾病进展，ECOG表现状态为0或1，且至少有一处可测量的病变(如实体瘤应答评估标准(RECIST v1.1)所定义)。试验排除了有症状性脑转移瘤、间质性肺病或非感染性肺炎证据以及活动性免疫缺陷的患者。

共有99名患者接受IMDELLTRA静脉注射，第1个周期第1天的初始剂量为1 mg，随后第8、15天为10 mg，此后每2周一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

研究人群特征为:中位年龄64岁(范围:35-82岁)；48%的患者年龄≥65岁，10%的患者年龄≥75岁；72%为男性；58%为白人，41%为亚裔；1%为西班牙裔或拉丁裔；74%的人有ECOG 1。

97%的患者在基线时有转移性疾病；22%在基线时有脑转移；92%是以前/现在的吸烟者。所有患者均接受过铂类化疗(中位双线)；74%接受过既往抗PD-(L)1治疗(包括59%在一线接受抗PD[L]1治疗联合铂类化疗)；51%的患者接受过拓扑异构酶I抑制剂治疗(包括20%接受拓扑替康治疗的患者)。已知69/99例患者的铂敏感性状态，定义为一线铂治疗后的进展时间。

27例患者(27%)出现铂耐药SCLC(定义为一线铂治疗后进展时间< 90天)，42例患者(42%)出现铂敏感SCLC。

前48周每6周进行一次肿瘤评估，之后每12周进行一次。主要疗效结果指标是根据RECIST v1.1通过盲法独立中心审查(BICR)评估的总有效率(ORR)和反应持续时间(DOR)。

表16所示为疗效结果。

在69例具有铂敏感性状态可用数据的患者中，27例铂耐药SCLC患者的ORR为52% (95% CI 32，71)，42例铂敏感SCLC患者的ORR为31% (95% CI 18，47)。

11 【如何供应/储存和处理】

11.1如何供应

注射用imdeltra(tarlatamab-dlle)是一种无菌、不含防腐剂、白色至微黄色的冻干粉，供应方式如下:

• 1 mg包装(NDC 55513-059-01)包含1个单剂量小瓶的1mg imdeltra和2个小瓶的7 mL IV溶液稳定剂。

• 10 mg包装(NDC 55513-077-01)包含1个10mg imdeltra单剂量小瓶和2个7 mL IV溶液稳定剂小瓶。

11.2 储存和处理

将IMDELLTRA和IV溶液稳定剂(IVSS)小瓶在2°C至8°C(36°F至46°F)冷藏条件下储存在原纸箱中，以防止在使用前受潮。不要冷冻。IMDELLTRA和IV溶液稳定剂(IVSS)小瓶可在20°C至25°C(68°F至77°F)的室温下保存在原纸箱中长达24小时，以防止受潮。