【PDF中文说明书下载】索托拉西布Sotorasib（Lumakras）

【药品名称】

• 通用名称：索托拉西布

• 英文名称：Sotorasib

• 商品名称：卢马克拉斯 / Lumakras

【药品概述】

索托拉西布(Sotorasib)AMG-510 是一种有效的，口服生物可利用的，选择性的 KRAS G12C 共价抑制剂，将 KRAS G12C 锁定在非活跃的 GDP 约束状态。索托拉西布(sotorasib)AMG-510 选择性靶向的 KRAS p.G12C 突变体，具有抗肿瘤活性。

KRAS是一种GTP结合蛋白，它可将受体酪氨酸激酶激活与细胞内信号传导相结合。KRAS G12C突变通常发生在约13%的肺癌患者、3%的结直肠癌和阑尾癌患者以及1%~3%的其他实体瘤患者中。目前还没有针对这种突变的治疗方案被批准。

AMG 510是一类新型的小分子，它通过将KRAS锁定在不活跃的GDP结合态，从而特异性地、不可逆地抑制KRAS。

【剂型和规格】

• 片剂：120mg。

【用法用量】

剂量和给药方法

推荐剂量

• 每日一次，口服960mg，空腹或随餐口服。如果漏服超过6小时，不可补服，下次服药仍按照原间隔时间。如果服药后发生呕吐，不可补服，下次服药仍按照原间隔时间。

• 如果患者吞服药物有困难，可以将完整的药片投入120mL常温纯净水中，搅拌直至药片被完全分散后，在立刻或在2小时内吞咽。溶液呈淡黄色到亮黄色。再用120mL纯净水冲洗容器和搅拌后，吞咽或通过鼻咽管给予冲洗水。

剂量调整

• 如果因不良反应需要减量，按表1进行，当减至最低剂量时仍无法耐受不良反应时，永久停用Sotorasib。

• 如果因不良反应需要调整给药方案，按表2进行。

• 在服用Sotorasib期间尽量避免使用质子泵抑制剂（如奥美拉唑）和H2受体拮抗剂（如雷尼替丁）。如果不可避免，Sotorasib应在使用抑酸药前4小时或10小时后服用。

【警告和注意事项】

肝毒性

• CodeBreaK 100 研究（n=357 ）中，肝毒性发生比例1.7% ，3 级1.4% 。18% 的患者出现谷草转氨酶（AST ）或谷丙转氨酶（ALT ）升高，3 级6% ，4 级0.6% 。AST 或ALT 升高的中位发生时间9 周（范围0.3-42 周）。因AST 或ALT 升高，7% 的患者暂停或减量，2% 的患者永久停药。暂停或减量的患者中，多数同时使用糖皮质激素治疗肝毒性。

• 开始服用Sotorasib 前，头三个月时每三周，之后每个月检查AST ，ALT 和总胆红素。

间质性肺病/ 肺炎

• CodeBreaK 100临床研究中，间质性肺病/肺炎发生比例0.8%，发生时均为3-4级，1例死亡。间质性肺病/肺炎的中位发生时间2周（范围2-18周）。

• 在服用Sotorasib期间密切注意提示间质性肺病/肺炎的肺部症状，当出现急性或加重的呼吸困难、咳嗽或发热等症状时，马上暂停Sotorasib，去医院检查。一经确诊，永久停药。

【不良反应】

本部分安全性数据来自CodeBreaK 100 研究中的204 例KRAS G12C 突变NSCLC 患者，中位年龄66 岁，55% 女性，80% 白人，15% 亚洲人，Sotorasib 960mg 每天一次。

• 严重不良反应的比例为50% ，最常见（≥2% ）的为肺炎（8% ），肝毒性（3.4% ）和腹泻（2% ）。3.4% 的患者发生致命不良反应，其中呼吸衰竭2 例（0.8% ），肺炎，心脏骤停，心衰，胃溃疡和肺实质病变各1 例（0.4% ）。

• 9% 的患者因不良反应永久停药，最常见的原因为肝毒性（4.9% ）。34% 的患者因不良反应暂停药物，最常见的原因为肝毒性（11% ），腹泻（8% ），肌肉骨骼疼痛（3.9% ），恶心（2.9% ）和肺实质病变（2.5% ）。5% 的患者因不良反应减量，最常见的原因为AST 升高（2.5% ）和ALT 升高（2.9% ）。

• 最常见（≥20% ）的不良反应为腹泻，肌肉骨骼疼痛，恶心，乏力，肝毒性和咳嗽，见表3 。最常见（≥25% ）的 实验室检验指标异常为淋巴细胞减少，血红蛋白减少，AST/ALT 升高，血钙减少，碱性磷酸酶升高，尿蛋白升高和血钠减少，见表4。

【药代动力学】

• 每片LUMAKRAS 含有120mg Sotorasib 。

• Sotorasib 标准剂量时，没有观察到大的QTc 间期延长（> 20msec ）。

• 180 mg 至960 mg 剂量范围内，Sotorasib 呈非线性，时间依赖性药代动力学。Sotorasib 口服1 小时后达到血药浓度峰值，平均半衰期为5 小时，连续给药22 天后达到稳态，没有观察到药物蓄积，平均蓄积倍数为0.56 。血浆蛋白结合率89% ，表观分布体积211 升，表观清除率26.2 升每小时。

• 与高脂食物随餐口服时，Sotorasib 的AUC 增加了25% 。

• 同服奥美拉唑时，Sotorasib 单次随餐口服，C max 下降65% ，AUC 下降57% ；Sotorasib 单次空腹口服，C max 下降57% ，AUC 下降42% 。

• 在Sotorasib 单次随餐口服前2 小时或10 小时后，服用法莫替丁，Sotorasib 的C max 下降35% ，AUC 下降38% 。

• Sotorasib 是CYP2C8 ，CYP2C9 和CYP2B6 的诱导剂，不是CYP1A2 ，CYP2B6 ，CYP2C8 ，CYP2C9 ，CYP2C19 或CYP2D6 的抑制剂。

• 联用利福平（一种强效CYP3A4 诱导剂）时，Sotorasib 的Cmax 减少35% ，AUC 减少51% ；而仅服用单次利福平时，对Sotorasib 无临床意义上的影响。

• 联用伊曲康唑（一种强效CYP3A4 和P-gp 抑制剂）时，对Sotorasib 无临床意义上的影响。

• 联用二甲双胍（一种MATE1/MATE2 – K 底物）时，对Sotorasib 无临床意义上的影响。

• 联用咪达唑仑（一种敏感CYP3A 底物）时，Sotorasib 的C max 下降48% ，AUC 下降53% 。

• 联用地高辛（一种P-gp 底物）时，Sotorasib 的C max 升高91% ，AUC 升高21% 。

• 老鼠和兔子实验，Sotorasib 相当于4.6 倍人体患者（960mg 每天）时，没有观察到胚胎- 胎儿毒性。

【临床疗效】

CodeBreaK 100 研究中，124 例一线免疫或含铂化疗后进展的KRAS G12C 突变局部晚期或转移性NSCLC 患者可供评估，中位年龄64 岁，50% 女性，82% 白人，15% 亚洲人，70% ECOG PS 1 ，96%IV 期，99% 非鳞，81% 曾经吸烟，12% 当前吸烟，5% 无吸烟史，骨转移48% ，脑转移21% ，肝转移21% 。所有患者都接受过至少一种标准治疗，43% 仅一种，35% 二种，23% 三种，91% 接受过免疫治疗，90% 接受过含铂化疗，81% 接受过含铂化疗和免疫治疗。

完全缓解率2% ，部分缓解率35% ，客观有效率36% ，中位缓解持续时间10.0 月，58% 的患者缓解时间超过半年。

【储存】

• 于室温（20℃-25℃）保存，避免受潮，允许短期储存于15℃-30℃环境下。

【小结】

• AMG510是一类新型的KRAS G12C不可逆抑制剂；

• 在35例患者中进行的的剂量水平测试证实AMG510是安全的，耐受性良好，没有观察到剂量限制性毒性，后续治疗期间未发现累积毒性；

• 初步观察到AMG510单药治疗KRAS G12C NSCLC患者的抗肿瘤活性，10例NSCLC患者中有5例部分缓解（4例已确认）。

【索托拉西布常见版本】