【前沿】9 种四代 EGFR 靶向药大盘点，谁能先解决三代靶向药耐药问题？

来源：丁香园

目前，我们已发现的肺癌的驱动基因已达数十种。在这数十种中，EGFR 基因的突变在亚洲人种所患的非小细胞肺癌中最常见，中国患者突变率 35-40%。

作为肺癌「黄金」突变，EGFR 是靶向药中发展最快、药物最多的突变之一。一代药物吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，二代药物阿法替尼、达克替尼，三代药物奥希替尼、阿美替尼等给无数患者带来希望。最新的 FLAURA 研究中国数据显示：晚期患者直接使用三代药物奥希替尼，中位生存期高达 33.1 月，接近三年。

但是，EGFR 靶向药总有一天会耐药，一代、二代靶向药耐药后可再次进行基因检测，若有 T790M 突变可口服三代靶向药如奥希替尼。然而，三代药物耐药后该怎么办？

临床一线使用中，平均 20 个月左右，第三代靶向药就会出现耐药。而耐药的原因非常复杂，主要有 MET 扩增、HER2 扩增、BRAF 突变、C797S 突变、小细胞肺癌转化等。其中，C797S 继发性突变是奥希替尼耐药的主要原因之一，可占 15%。

针对三代药物耐药问题，四代 EGFR 靶向药已在研发或临床试验当中，初步结果显示有一定疗效，有望近年上市。笔者结合相关研究及文献进行总结。

 01  EAI045

EAI045 被誉为全球第一个 EGFR「第四代」抑制剂，也是全球第一个 EGFR 异位型抑制剂。美国哈佛大学医学院癌症研究所的 Michael J. Eck 教授研究团队早在 2016 年 8 月世界顶尖学术杂志《nature》就发表文章，宣布了一种能够克服奥希替尼耐药的新一代靶向药，该药就是 EAI045。

研究发现，EAI045 和西妥昔单抗联合：小鼠模型中，有效率接近 80%。EAI045 上市后可用于一代药物耐药且有 T790M 突变的病人，或者用于奥希替尼耐药且有 C797S 突变的病人。

 02  JBJ-04-125-02

EAI045 有个较大的缺陷，即必须和西妥昔单抗联合使用才能显示出药效。虽然对野生型 EGFR 具有很好的选择性，但是西妥昔单抗在临床上使用时会出现脱靶现象，会对野生型 EGFR 产生毒副作用。

为了提高 EAI045 的活性和单独用药能力，Michael J. Eck 教授研究团队以其为母核，再次对药物进行优化，得到了药效高、毒性小、对 EGFR 突变有效的新型变构抑制剂—JBJ-04-125-02。

研究者测试了 EAI045、JBJ-02-112-05 及 JBJ-04-125-02 三种药物在 Ba/F3 细胞系中对 L858R，L858R/T790M 及 L858R/T790M/C797S 突变的抑制能力。结果显示，JBJ-04-125-02 是唯一一个单独使用就有抑制作用的药物，与其他药物相比也是最有效的，且对 C797S 基因突变的抑制能力最强。在体内，JBJ-04-125-02 对 L858R/T790M/C797S 三突变模型小鼠同样有效，治疗 4 周后便可见明显的肿瘤缩小，并可将药效维持到治疗的第 15 周。

值得注意的是，JBJ-04-125-02 联合奥希替尼在多种小鼠模型中均能更有效地抑制肿瘤的生长，且显著地缩小肿瘤体积。此研究为第四代 EGFR 靶向药的发展奠定了基础，希望在不久的将来可以进入临床实验。

 03  BLU945

BLU945 是 Blueprint Medicines 公司研发的专门针对于奥希替尼耐药后继发的 T790M/C797S 共发突变及其他 T90M 耐药突变的四代 EGFR-TKI 药物。目前尚处于临床前研究阶段。

在细胞系试验中，针对同时携带 EGFR 敏感突变（19 缺失突变或 L858R 突变）、T790M 突变以及 C797S 突变，三重突变的细胞系，BLU-945 对这类癌细胞的杀伤力比已上市的第一代和第三代靶向药，都要高出 1000-2000 倍。

在动物试验中，针对携带三重突变的肺癌小鼠：单用第三代靶向药已经无效，小鼠体内的肿瘤生长速度和进展程度已经基本等同于未接受药物治疗的小鼠；如果接受 BLU-945 治疗，小鼠体内的肿瘤能保持基本稳定、或者持续缩小；而如果接受 BLU-945 联合奥希替尼治疗，小鼠体内的肿瘤迅速缩小，直至完全消失。

 04  TQB3804

TQB3804 是由我国正大天晴药业集团研发的第四代口服 EGFR 靶向药，前期实验结果显示，对于因 C797S 突变耐药的患者，TQB3804 效果显著。

该药除了可以解决奥希替尼耐药，还对 1/2 代 TKI 耐药后的 T790M 双重突变有疗效。研究显示，该药对于 d746-750(19del)/T790M/C797S、L858R/T790M/C797S、d746-750/T790M 及 L858R/T790M 的 IC50 值为 0.46、0.13、0.26 及 0.19nM，提示对于 1/2/3 代 TKI 耐药后出现 EGFR 三重及二重突变的肿瘤细胞都有不错的抑制能力。

TQB3804 在 19del/T790M/C797S 的不同模型中，都能较好地延缓肿瘤的增长，而奥希替尼却无法阻止 C797S 肿瘤的生长。

目前 TQB3804 的 I 期研究（NCT04128085）计划招募 30 例受试者，口服给药 28 天，每日一次，主要研究者为吴一龙教授。

 05   CH7233163

与奥希替尼不同的是，CH7233163 以非共价键结合方式作用于 EGFR Del 19、L858R 和 T790M，并不受 C797S 突变的干扰，而且对野生 EGFR 抑制较弱。

体外肿瘤细胞株实验结果显示，CH7233163 在 EGFR 三基因突变/EGFR 单、双活化突变上展现一定的潜力。体外小鼠实验结果显示，CH7233163 对 EGFR 三基因突变、EGFR 单、双活化突变也取得很好的疗效。

在 Del19/L858R/T790M、L858R/T790M 突变和 Del19 的小鼠身上，均可以看到，CH7233163 应用后，均可明显观察到肿瘤体积的缩小。虽然是临床前研究，CH7233163 研究结果的公布，也让我们看到四代 EGFR-TKI 的希望。

 06  BBT-176

BBT-176 是一款创新 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI），它的设计旨在抑制携带 C797S 突变的 EGFR。研究显示，BBT-176 在携带包括 C797S 在内的三重突变（Del19/T790M/C797S，和 L858R/T790M/C797S）的异种移植动物模型中表现出强力的抗癌活性。

而且，BBT-176 与抗 EGFR 抗体联用，活性显著增强。药明康德合作伙伴 Bridge Biotherapeutics 公司宣布，该公司已经向美国 FDA 和韩国食品药品安全部（Ministry of Food and Drug Safety, MFDS）递交 IND 申请，申请启动检验 BBT-176 的 1/2 期临床研究。该公司计划明年在韩国的晚期 NSCLC（非小细胞肺癌）患者中启动剂量递增研究，然后在韩国和美国进行进一步临床研究。1/2 期临床研究将观察 BBT-176 的安全性、耐受性、和疗效。

 07  BPI-361175

2021 年 2 月 25 日，CDE 官网显示，贝达药业 1 类新药 BPI-361175 片用于治疗携带 EGFR C797S 突变及其他 EGFR 相关突变的晚期非小细胞肺癌等实体瘤的药品临床试验申请获得批准。

临床前数据显示，BPI-361175 体内外生物学活性一致，能有效抑制携带 EGFR C797S 突变肿瘤细胞的增殖，并在多个携带 EGFR 相关突变的移植瘤模型上展现了良好的抗肿瘤作用。

08  U3-1402

U3-1402 由日本第一三共株式会社研发，属于抗体偶联药物（antibody drug conjugate，ADC）。U3-1402 主要由作用于 HER3 抗体 Patritumab 和细胞毒药物 DX-8951（依喜替康，拓扑异构酶抑制剂）组成，通过胱氨酸残基偶联。

在 2019 年 ASCO 大会上，公布的初步数据表明它竟然能全面对抗各种类型的 EGFR-TKI 治疗耐药。其后，在 2019 年 WCLC 大会上，该药的更新数据出炉——

更新的数据显示，I 期临床的 30 名 EGFR 突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，既有第一代治疗后耐药的，也有第二代和第三代耐药的，分组接受四个剂量水平（3.2，4.8，5.6，6.4 mg/kg）U3-1402 的治疗，中位随访 4.5 个月时发现：U3-1402 疾病控制率接近 100%。23 例可评估的患者中，22 例患者的肿瘤缩小，疾病控制率 DCR 超过 95%。17 例仍在继续治疗。

U3-1402 对 EGFR-TKI 不同耐药机制的患者都有效，如常见的 C797S、T790M、HER2 和 CDK4 扩增都能得到控制。其中，U3-1402 对 2 例 L858R/T790M/C797S 三重基因突变的患者仍有效果，对 5 例 Del 19/ T790M/C797S 三重基因突变的患者均起效，23 例患者中 6 例部分缓解，客观缓解率超过四分之一。

 09  JNJ-61186372（JNJ-372）

在 2019ASCO 年会上，EGFR 及 cMET 双抗新药 JNJ-372 研究 I 期结果公布。研究纳入了 108 例经治的 EGFR 突变（包括敏感突变、20ins 及其他罕见突变）晚期 NSCLC 患者，接受 JNJ-372 治疗。

结果显示，在后线治疗中，ORR 达到了 30% 之高，并且疗效遍及各种 EGFR 亚型。这些患者包括 C797S 突变、MET 扩增、既往对奥希替尼耐药。JNJ-372 通过双靶点抑制，对 EGFR-TKI 耐药后继发的多种突变类型都展现了疗效，并且耐受性良好（3 级及以上的不良反应发生率只有 9%），有望成为今后攻克 EGFR 耐药的新星。

总结

从 2003 年吉非替尼问世，开启了第一代 EGFR 靶向药治疗 NSCLC 的新篇章，到如今第四代 EGFR 靶向药已箭在弦上，蓄势待发。在这十几年的时间里，医学界在癌症靶向治疗上取得了巨大的突破性进展。

让我们共同期待第四代 EGFR 抑制剂及多种新药步入临床研究，解决耐药这一世界难题，造福更多的肺癌患者。