泰瑞沙/奥希替尼/奥西替尼（泰瑞沙/AZD9291）耐药之EGFR L792突变怎么解决？

阿法替尼、达可替尼、WZ4002和奥希替尼（泰瑞沙）与EGFR 20号外显子第797位点上的半胱氨酸（C797）共价键结合，并与M793形成氢键。在靶向治疗过程中，EGFR基因第20号外显子上792位密码子可能会发生错义突变，包括L792F，L792H，L792V，L792P，L792R和L792Y等。EGFR L792突变在T790M阳性肺癌患者约占1.2%。

EGFRL792突变改变激酶结构域核苷结合环中亲水性溶剂暴露的部分，从空间上干扰与靶向药物的结合，降低其对肿瘤的抑制作用。EGFR L792突变，C797突变和G796突变都属于溶剂前沿突变，影响机制类似。EGFRL792突变极少单独存在，多数与T790M形成三联顺式突变，比如Del 19/T790M/L792X，L858R/T790M/L792X等，还可能与C797S和G796X突变共存，但不会形成顺式，而是反式。

L792突变对EGFR靶向药的活性影响不一，其对奥希替尼抑制能力的影响弱于C797S突变。对于L858R/T790M/L792X，Stephen R. Fairclough等的一项体外研究显示，奥希替尼加倍剂量（160mg以上）策略可能有效；张棋等的一项体外研究显示，联合爱必妥可增加奥希替尼的抑制活性，但奥希替尼需要高剂量，而化疗药物对L792突变有效。对于Del 19/T790M/L792X突变，布格替尼联合爱必妥方案可能会有效，但需要数据证实。