如何将图卡替尼纳入 HER2 阳性转移性乳腺癌治疗

图卡替尼（Tucatinib）是一种可逆的、口服生物可利用的小分子酪氨酸激酶抑制剂，对HER2具有高度选择性。1,2其HER2选择性降低了EGFR相关毒性的可能性，例如腹泻和皮疹。1HER2在多种癌症中过度表达，包括乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、肺癌、胃食管癌和膀胱癌。在胃食管交界处(GEJ)腺癌异种移植模型中，图卡替尼和曲妥珠单抗的双重靶向HER2显示出优于单独使用任何一种药物的活性。这可能是因为它们在细胞内和细胞外阻断HER2受体的作用机制。

图卡替尼在一项3期随机临床试验(HER2CLIMB)中与曲妥珠单抗和卡培他滨联合用于转移性HER2阳性乳腺癌患者的研究;图卡替尼组合显示出对对照组人群的疗效，对照组接受曲妥珠单抗、卡培他滨和安慰剂治疗。即使是活动性脑转移患者的无进展生存期和总生存期也有所改善。本研究排除了先前因转移性疾病接受过卡培他滨(或其他氟嘧啶)治疗的患者，但接受卡培他滨治疗时间<21天且因疾病进展或毒性以外的原因停药的患者除外。如果患者在开始研究治疗前至少12个月接受卡培他滨辅助或新辅助治疗，则他们有资格参加研究。3接受过大量预处理的患者被纳入HER2CLIMB研究(先前治疗线的中位数，4;范围，2-17)。

在我们的实践中，我们可能会看到已经接受卡培他滨和拉帕替尼或曲妥珠单抗治疗的患者。不幸的是，尚未报道将图卡替尼与其他化疗药物联合用于治疗乳腺癌的2期或3期研究。图卡替尼联合ado-trastuzumabemtansine(T-DM1)已在1B期研究中进行了研究。图卡替尼的最大耐受剂量确定为每天两次给药300mg。在这项研究中，图卡替尼联合T-DM1似乎具有可接受的毒性，并在经过大量预处理的HER2阳性转移性乳腺癌患者中显示出初步的抗肿瘤活性，有或无脑转移。

图卡替尼目前正在针对不同疾病部位的多项试验进行研究(HER2CLIMB-02NCT03975647;HER2CLIMB-04，NCT04539938;MOUNTAINEER，NCT03043313;SGNTUC-019，NCT04579380;SGNTUC-024，NCT04430738;MOUNTAINEER-02，总结)桌子。5这些研究将阐明抗体-药物偶联物或其他化疗药物与图卡替尼联合使用的安全性。重要的是要知道图卡替尼和曲妥珠单抗的组合是否能有效治疗转移性HER2阳性乳腺癌患者，因为某些患者加用卡培他滨的耐受性值得怀疑。从历史上看，酪氨酸激酶抑制剂已与卡培他滨联合使用，例如拉帕替尼和卡培他滨联合用于转移性HER2阳性乳腺癌患者。6拉帕替尼联合紫杉醇曾作为一线治疗进行过研究;该组合被认为是安全有效的。7我们的大多数乳腺癌患者已经在新辅助、辅助或一线转移环境中接受了紫杉烷，这使得紫杉醇与图卡替尼联合使用变得不切实际。图卡替尼与帕博西尼和来曲唑联用的疗效、安全性和耐受性已在1b/2期研究中进行了研究，其中显示图卡替尼与较低剂量的帕博西尼联用(每天75mg，共21天，然后是7天休息)相对安全且耐受性良好，即使中性粒细胞减少率为60%。

根据目前的国家综合癌症网络和ASCO指南，推荐将图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗联合用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者作为二线治疗及以后的治疗。图卡替尼联合其他化合物的研究结果有助于拓宽我们的视野，并为我们的乳腺癌患者提供更多的治疗选择。在我的实践中，如果我的患者之前接受过卡培他滨，我会回收卡培他滨，将其与图卡替尼和曲妥珠单抗结合使用。我还单独使用了图卡替尼和曲妥珠单抗，没有任何化疗骨架。

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