Enhertu在超越Kadcyla后将成为重磅药物

Enhertu（曲妥珠单抗）是一种带有德鲁替康（TOP2抑制剂）弹头的HER1靶向抗体-药物偶联物（ADC），由日本制药公司DaichiSankyo开发。2019年与阿斯利康建立了合作，以进一步开发和商业化该药物。

Enhertu是美国食品药品监督管理局（FDA）继罗氏的Kadcyla（曲妥珠单抗乙胺）之后，第二个获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的HER2靶向ADC，后者于2013年被批准用于二线HER2阳性（HER2+）不可切除或转移性乳腺癌。Kadcyla也被批准作为残留疾病的早期乳腺癌患者的辅助疗法。Enhertu的药物抗体比（DAR）为3，而Kadcyla的平均DAR为5.<>，这使得Enhertu的细胞毒性更大。

与Kadcyla不同，Enhertu引起旁观者效应，deruxtecan弹头扩散到肿瘤抗原阴性细胞中，使其成为具有异质HER2表达的癌症的合适疗法。旁观者效应还可以杀死肿瘤的非癌症元素，如基质或血管细胞，这进一步增加了杀死肿瘤的潜力。高DAR和旁观者效应使Enhertu成为具有低或异质HER2表达的癌症的有前途的治疗方法，使其比Kadcyla具有临床优势。

2019年，FDA批准将Enhertu用于患有不可切除或转移性疾病的HER2+乳腺癌患者，这些患者在之前的两条治疗中取得了进展。Enhertu的标签将扩大，取代Kadcyla作为不可切除或转移性HER2+乳腺癌的二线疗法。同年2月，FDA根据DESTINY-Breast03III期试验授予Enhertu突破性疗法指定（BTD）作为HER<>+不可切除或转移性乳腺癌的二线疗法，该试验显示该药物优于Kadcyla。

Enhertu的12个月无进展生存期（PFS）为75.8%，而Kadcyla为34.1%，而Enhertu的总缓解率（ORR）为79.7%，而Kadcyla为34.2%。DaichiSankyo和AstraZeneca也在一线调查Enhertu，今年早些时候进行了II期试验。Enhertu未来的标签扩展还包括在残留疾病患者的辅助HER2+乳腺癌环境中与Kadcyla竞争，DESTINY-Breast05试验对两种ADC进行了头对头比较。

多项临床试验也在调查Enhertu用于HER2-low（IHC1/2+和FISH-）不可切除或转移性乳腺癌。来自Ib期试验的数据显示，确诊的ORR为37%，中位缓解持续时间（DOR）为10.4个月，表明这是该亚组患者的潜在治疗方法。目前尚无针对该适应证的已获批HER2靶向疗法。

2021年01月，Enhertu获得FDA批准，用于治疗先前基于曲妥珠单抗的方案进展的局部晚期和转移性胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌。这是基于DESTINY-Gastric<>II期研究，该研究显示与标准护理（SOC）化疗相比，总生存期（OS）获益为四个月。这显示了它优于Kadcyla，在III期GATSBY研究中，与SOC化疗相比，Kadcyla没有显示出生存获益。

目前的证据表明，Enhertu是同类最佳的HER2靶向ADC，DaichiSankyo和阿斯利康为Enhertu提供了多元化的临床开发计划，涵盖多种适应症，包括非小细胞肺癌，三阴性乳腺癌，HER2+尿道癌，HER2+骨肉瘤，HER2+子宫内膜癌和HER2+结直肠癌。几项试验正在探索Enhertu与阿斯利康的抗程序性死亡配体1（PD-L1）Imfinzi（durvalumab）联合使用，此前DaichiSankyo的研究表明，Enhertu治疗增加了肿瘤浸润免疫细胞和肿瘤PD-L1表达。