克唑替尼（Xalkori 赛可瑞）可以提高ALK融合阳性肺癌患者的生存获益？

精准检测是精准治疗的基石，克唑替尼作为全球首个针对ALK靶点的ALK TKI，目在国内上市已近10年。克唑替尼的应用不仅给ALK阳性晚期NSCLC患者带来PFS获益，也给患者带来显著OS获益。尽管目前有多个ALK TKIs上市，克唑替尼仍然是ALK阳性晚期NSCLC的首选药物之一。

在ALK阳性晚期NSCLC的治疗中，根据全球多项真实世界研究的反复验证，克唑替尼一线序贯治疗可以为此类患者奠定长达七年的生存基准，而中国真实世界研究、随机对照研究亦证实，克唑替尼一线序贯治疗ALK阳性晚期NSCLC患者，5年生存率可以超过64%。这些令人惊艳的数据，改变了ALK融合阳性晚期NSCLC的诊疗。目前美国国立癌症综合网络（NCCN）指南亦删除了“阿来替尼一线治疗的疗效优于克唑替尼”的相关描述。

在工作过程中，令我印象深刻的是2014年接诊的一位ALK阳性晚期肺癌患者。他一线采用克唑替尼治疗，经3-4年的克唑替尼治疗后，患者出现耐药，后续继续接受阿来替尼等其他ALK TKIs治疗。截止目前，患者仍然是工作状态，并且ECOG PS评分为0。该例患者接受ALK TKI治疗已有8年之久，并有望继续从ALK TKI治疗中获益。在临床工作中，对于总生存期超过10年的晚期肺癌患者，基本可以说达到临床治愈。克唑替尼的上市成功开启了ALK阳性晚期NSCLC的精准治疗模式，尽管是一代ALK TKI，在ALK阳性晚期NSCLC的全程管理过程中，克唑替尼仍然发挥着至关重要的作用。

在慢病化管理时代，由于药物需要长期使用，首先需要特别关注药物的毒副反应。就克唑替尼而言，整体毒副反应相对轻微，多数患者可以耐受。其次，需要关注克唑替尼耐药后的进展模式，并根据不同进展模式采用不同的针对性治疗策略。

对于ALK TKI等靶向治疗药物而言，不可避免会面临治疗耐药问题。从耐药机制来看，不同ALK TKI之间的耐药机制不同。以一代克唑替尼为例，克唑替尼的获得性耐药主要是以药物通过血脑屏障能力较差的药理学耐药（65%）为主，其次是ALK二次突变（20%）、扩增（6%～18%）和旁路激活（15%）。所谓的药理学耐药主要表现为颅内浓度不够，因此多数表现为脑转移。

由于后代ALK TKI活性更强，更易通过血脑屏障，并且克唑替尼所发生的二次突变对于后代ALK TKI依然保持敏感，可以克服克唑替尼治疗的ALK扩增问题，因此，当克唑替尼发生耐药处理简单，可以通过序贯后代TKI或局部治疗配合或继续克唑替尼应对。

二代TKI的耐药机制不同于克唑替尼，二代TKI一线治疗后耐药机制复杂，主要以二次突变（55%）和旁路激活（45%）为主，其中，二代ALK TKI二次突变的常见位点是G1202R，序贯二代TKI结果并不理想，而第三代的ALK TKI洛拉替尼具有高选择性，对于包括G1202R耐药突变在内的几乎所有ALK耐药突变均具有良好的抗肿瘤活性。此外，当二代ALK TKI发生旁路激活时，具备增加MET脱靶风险，对于此类耐药突变机制，可能的探索方向是只能和其他TKI联合治疗或者联合化疗的方式进行治疗。洛拉替尼作为三代TKI，除了能够克服二代TKI耐药后出现的G1202R突变外，一线洛拉替尼治疗的耐药机制尚不明确，期待后续研究能够对这一问题进行解答。

以第一代克唑替尼为起始的“1+2”和“1+3”治疗模式，都可以为患者带来最大幅度的生存获益，反之，如果将二代ALK TKIs用于一线治疗，患者能获得显著的无进展生存（PFS）获益，但是，这种治疗模式能否带来长期OS还有待验证，此外，二代ALK TKIs的部分耐药机制对三代ALK TKIs不敏感，存在这类耐药机制的患者需要再后线接受含铂双药化疗，而含铂化疗的疗效十分有限。

虽然第三代的ALK TKI已经上市，但是，对于ALK TKI耐药机制的探索还需进一步研究，只有解决了耐药问题，才能从根本上解决ALK TKI的治疗痛点，让ALK阳性NSCLC患者实现精准治疗，未来，突破的点可能包括：明确第三代ALK TKI的耐药机制之后，进行新一代ALK TKI的研发；针对旁路激活，联合其他TKI或者化疗等手段进行治疗；在耐药患者中尝试化疗联合免疫检查点抑制剂（ICIs）、化疗联合ICIs+其他药物或参加临床试验的方法，以期进一步提升ALK阳性晚期NSCLC患者的临床获益。