总结导致克唑替尼耐药的原因及应对方法

克唑替尼是一种口服型小分子ATP竞争性的ALK抑制剂。克唑替尼可抑制c-Met激酶，破坏c-Met的信号转导通路，进而抑制ALK融合基因，达到抑制肿瘤细胞生长的效果。使用克唑替尼治疗NSCLC患者，其治疗客观缓解率(ORR)达60%，无进展生存期(PFS)达8个月-10个月，总生存期(OS)均显著延长。但是，由于多种原因导致克唑替尼的耐药问题限制了克唑替尼的应用。克唑替尼产生耐药的原因总体来说有以下几种：ALK继发性耐药突变：ALK基因突变的非小细胞肺癌患者发生继发性耐药问题，约37%属于ALK继发性耐药突变。这其中又分为ALK激酶区突变(28%)和ALK基因拷贝数扩增(9%)。驱动基因的转换：ALK基因突变的肿瘤细胞主要靠通过ALK及其下游的信号通路来控制肿瘤细胞的生长和迁移，当使用克唑替尼阻断该信号通路时，由于信号无法传导，这时，肿瘤细胞也许会激活其他的驱动基因及其相关信号通路来取代ALK基因，从而导致耐药的情况发生。肿瘤异质性：非小细胞肺癌是基因和细胞异质性最大的肿瘤之一。对于NSCLC患者而言，约有5%的耐药机理未明，异质性可能是解释之一。克唑替尼耐药后怎么办呢，应对方法如下：色瑞替尼对ALK基因突变中表达突变C1156Y的肿瘤细胞均具有良好的活性。最常见的不良反应为恶心、腹泻、呕吐和乏力，患者耐受性较好。当克唑替尼靶向药物出现耐药后，对肿瘤驱动基因发生突变的非小细胞肺癌患者，在选择更改治疗方案之前，需要思考耐药模式，以防止停用药物后，出现疾病爆发性进展。艾乐替尼是一种强效的选择性ALK抑制剂，其效力比克唑替尼强10倍，能有效对抗大多数的ALK激酶区突变。在美国，食品与药物管理局已经批准艾乐替尼用于克唑替尼治疗后发生进展的ALK基因突变的非小细胞肺癌患者的治疗，并授予该药突破性治疗的称号。