【PDF中文说明书下载】伊匹单抗/伊匹木单抗Ipilimumab（逸沃 Yervoy）Y药

【药品名称】

• 通用名：伊匹木单抗注射液

• 商品名：逸沃®/YERVOY®

• 英文名称：Ipilimumab Injection

• 汉语拼音：Yipimu Dankang Zhusheye

【适应症】

恶性胸膜间皮瘤（MPM）

• 本品联合纳武利尤单抗用于不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤成人患者。

• 该适应症是基于 CheckMate 743 临床研究中非上皮样恶性胸膜间皮瘤受试者的分析结果给予的附条件批准。该适应症的完全批准将取决于后续开展临床试验证实本品在中国人群的临床获益（见【临床试验】）。

【用法用量】

本品与纳武利尤单抗联合治疗恶性胸膜间皮瘤

本品的推荐剂量为 1 mg/kg，每 6 周 1 次，静脉输注 30 分钟，联合 360 mg 纳武利尤单抗，每 3 周 1 次，或联合 3 mg/kg 纳武利尤单抗，每 2 周 1 次，静脉输注 30 分钟，直至出现疾病进展或产生不可接受的毒性，或至 24 个月的患者没有疾病进展。

▼表 1： 伊匹木单抗与纳武利尤单抗联合治疗的推荐剂量和输注时间

已观察到非典型反应（例如最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的小病灶，随后肿瘤缩小）。对于临床稳定且有疾病进展初步证据的患者，建议继续使用本品联合纳武利尤单抗治疗，直至证实疾病进展。

应在基线时和每剂本品给药之前评估肝功能检查（LFT）和甲状腺功能检查。此外，在用本品治疗期间，必须评估免疫相关性不良反应的任何体征或症状（包括腹泻和结肠炎）。

永久性停止伊匹木单抗治疗或暂停给药

免疫相关性不良反应的管理可能需要暂停给药或永久性停止伊匹木单抗治疗并进行全身性高剂量皮质类固醇治疗。在某些情况下，可考虑添加其他免疫抑制剂治疗。不建议增加或减少剂量。根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或停药。

表 2 中描述了伊匹木单抗与纳武利尤单抗联合治疗或在联合治疗后的第二阶段（纳武利尤单抗单药治疗）永久性停止或暂停治疗的指南。

表 2： 本品与纳武利尤单抗联合治疗或在联合治疗后的第二阶段（纳武利尤单抗单药治疗）的推荐治疗调整方案

注：按照美国国立癌症研究所的不良事件通用术语评估标准4.0版（NCI-CTCAE v4）确定毒性分级。

a 应用激素替代治疗的建议参见【注意事项】。

b 对于既往发生过免疫相关性心肌炎的患者，重新给予本品联合纳武利尤单抗治疗的安全性尚未明确。

以下情况应永久性停止本品与纳武利尤单抗联合治疗：

• 4 级或复发性 3 级不良反应；

• 虽然进行治疗调整但仍持续存在的 2 级或 3 级不良反应。

当本品与纳武利尤单抗联合给药时，若暂停任一药物，则应同时暂停另一药物。若在暂停后重新开始给药，则应根据个体患者的评估情况重新开始联合治疗或纳武利尤单抗单药治疗。

特殊人群

• 儿童人群：尚未确立本品在儿童人群中的安全性和疗效。

• 老年人群：在老年患者（≥ 65 岁）和年轻患者（< 65 岁）间，未报告安全性或疗效上存在的总体差异。

• 肾损伤：尚未对肾损伤患者进行本品的安全性和疗效研究。根据群体药代动力学结果，轻至中度肾损伤患者无需调整剂量。

• 肝损伤：尚未对肝损伤患者进行伊匹木单抗的安全性和疗效研究。根据群体药代动力学结果，轻度肝损伤患者无需调整剂量。基线转氨酶水平≥5 倍 ULN 或胆红素水平>3 倍 ULN 的患者必须慎用本品。

给药方法

• 本品仅供静脉注射使用。建议输注时间为 30 分钟。

• 本品可不经稀释用于静脉输注，或者采用注射用氯化钠溶液（9 mg/mL，0.9%）或注射用葡萄糖溶液（50 mg/mL，5%）稀释浓度至 1-4 mg/mL 后输注使用。

• 本品不得以静脉推注或单次快速静脉注射给药。

• 当与纳武利尤单抗联用时，应先输注纳武利尤单抗，之后同一天输注本品。每次输注需使用单独的输液袋和过滤器。

【不良反应】

恶性胸膜间皮瘤（MPM）

在伊匹木单抗 1 mg/kg 联合纳武利尤单抗 3 mg/kg 治疗 MPM 的数据集中（n = 300，最短随访时间 17.4 个月），最常见的不良反应（(≥10%）是皮疹（25%）、疲乏（22%）、腹泻（21%）、瘙痒（16%）、甲状腺功能减退（11%）和恶心（10%）。大多数不良反应为轻度至中度（1 级或 2 级）。

▼ 本品 1 mg/kg 联合纳武利尤单抗 3 mg/kg 治疗 MPM*

• 实验室术语发生频率反映了实验室检测结果较基线恶化的患者比例。参见下文的“选定不良反应描述：实验室异常”。

• 皮疹是一个统称，包括斑丘疹、红斑疹、皮疹瘙痒、滤泡样皮疹、斑疹、麻疹样皮疹、丘疹、脓疱疹、丘疹鳞屑性皮疹、水泡疹、泛发性皮疹、剥脱性皮疹、皮炎、痤疮样皮炎、过敏性皮炎、特应性皮炎、大疱性皮炎、剥脱性皮炎、银屑病性皮炎、药物疹和类天疱疮。

• 肌肉骨骼痛是一个统称，包括背痛、骨痛、胸部肌肉骨骼疼痛、肌肉骨骼不适、肌痛、颈痛、肢体疼痛和脊椎疼痛。

免疫相关性胃肠系统反应

• 本品与重度免疫相关性胃肠系统反应有关。在接受伊匹木单抗 3 mg/kg 联合 gp100 治疗的患者中，< 1%的患者报告了胃肠穿孔导致的死亡。

• 在伊匹木单抗 3 mg/kg 单药治疗组中，分别有 27%和 8%的患者报告了腹泻和结肠炎（任何严重程度）。重度（3 级或 4 级）腹泻和重度（3 级或 4 级）结肠炎的发生率均为5%。从治疗开始至重度或致命性（3-5 级）免疫相关性胃肠系统反应发生的中位时间为 8 周（范围 5-13 周）。根据方案规定的管理指南，多数病例（90%）出现缓解（定义为降至轻度[1 级]或更佳水平或基线时水平），从发生至缓解的中位时间为 4 周（范围 0.6-22 周）。在临床试验中，免疫相关性结肠炎与粘膜炎症（伴有或不伴有溃疡）以及淋巴细胞和中性粒细胞浸润的证据相关。

免疫相关性结肠炎

• 在接受本品 1 mg/kg 联合纳武利尤单抗 3 mg/kg 治疗的 MPM 患者中，腹泻或结肠炎的发生率为 22.0%（66/300）。2 级和 3 级事件的发生率分别为 7.3%（22/300）和 5.3%（16/300）。至发生的中位时间为 3.9 个月（范围：0.0-21.7）。62 例（93.9%）患者出现缓解，至缓解的中位时间为 3.1 周（范围：0.1-100.0+）。

免疫相关性肺炎

• 在接受本品 1 mg/kg 联合纳武利尤单抗 3 mg/kg 治疗的 MPM 患者中，肺炎（包括间质性肺病）的发生率为 6.7%（20/300）。2 级和 3 级事件的发生率分别为 5.3%（16/300）和0.7%（2/300）。至发生的中位时间为 1.8 个月（范围：0.3-20.8）。16 例（80%）患者出现缓解，至缓解的中位时间为 6.1 周（范围：1.1-113.1+）。

免疫相关性肝脏毒性

• 本品与重度免疫相关性肝脏毒性有关。在接受伊匹木单抗 3 mg/kg 单药治疗的患者中，<1%的患者报告了致命性肝功能衰竭。

• 分别有 1%和 2%的患者报告了 AST 和 ALT 升高（任何严重程度）。未有重度（3 级或4 级）AST 或 ALT 升高的报告。从治疗开始至中度至重度或致命性（2-5 级）免疫相关性肝脏毒性发生的时间范围为 3 至 9 周。根据方案规定的管理指南，从发生到缓解的时间范围为 0.7-2 周。在临床试验中，来自具有免疫相关性肝脏毒性患者的肝脏活检显示急性炎症的证据（中性粒细胞、淋巴细胞和巨噬细胞）。

• 接受高于推荐剂量的本品联合达卡巴嗪治疗的患者比接受本品 3 mg/kg 单药治疗的患者更常发生免疫相关性肝脏毒性。

• 在接受本品 1 mg/kg 联合纳武利尤单抗 3 mg/kg 治疗的 MPM 患者中，肝功能检查异常的发生率为 12.0%（36/300）。2 级、3 级和 4 级事件的发生率分别为 1.7%（5/300）、4.3%（13/300）和 1.0%（3/300）。至发生的中位时间为 1.8 个月（范围：0.5-20.3）。31 例（86.1%）患者出现缓解，至缓解的中位时间为 4.1 周（范围：1.0-78.3+）。

免疫相关性皮肤不良反应

• 本品与可能是免疫相关的重度皮肤不良反应有关。在接受本品联合 gp100 治疗的患者中，<1%的患者报告了致命性中毒性表皮坏死松解症（包括 SJS）（参见【药理毒理】）。在伊匹木单抗的临床试验和上市后使用期间，药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状（DRESS）的报告非常罕见。上市后使用中有偶发性类天疱疮病例的报告。

• 在本品 3 mg/kg 单药治疗组中，分别有 26%的患者报告了皮疹和瘙痒（任何严重程度）。伊匹木单抗诱发的皮疹和瘙痒多为轻度（１级）或中度（2 级），且对症治疗有效。从治疗开始至中度至重度或致命性（2-5 级）皮肤不良反应发生的中位时间为 3 周（范围 0.9-16）。根据方案规定的管理指南，多数病例（87%）得到缓解，从发生到缓解的中位时间为 5 周（范围 0.6-29 周）。

• 在接受本品 1 mg/kg 联合纳武利尤单抗 3 mg/kg 治疗的 MPM 患者中，皮疹的发生率为36.0%（108/300）。2 级和 3 级事件的发生率分别为 10.3%（31/300）和 3.0%（9/300）。至发生的中位时间为 1.6 个月（范围：0.0-22.3）。71 例（66.4%）患者出现缓解，至缓解的中位时间为12.1 周（范围：0.4-146.4+）。

免疫相关性神经系统反应

• 本品与重度免疫相关性神经系统反应有关。在接受本品 3mg/kg 联合 gp100 治疗的患者中，<1%的患者报告了致命性格林-巴利综合征（Guillain-Barré syndrome）。临床试验中<1%接受高剂量伊匹木单抗的患者还报告了重症肌无力样的症状。

免疫相关性肾炎和肾功能障碍

• 在接受本品 1 mg/kg 联合纳武利尤单抗 3 mg/kg 治疗的 MPM 患者中，肾功能不全的发生率为 5.0%（15/300）。2 级和 3 级事件的发生率分别为 2.0%（6/300）和 1.3%（4/300）。至发生的中位时间为 3.6 个月（范围：0.5-14.4）。12 例（80.0%）患者出现缓解，至缓解的中位时间为 6.1 周（范围：0.9-126.4+）。

免疫相关性内分泌疾病

• 在本品 3 mg/kg 单药治疗组的患者中，垂体功能减退（任何严重程度）的发生率为 4%。患者中肾上腺功能不全、甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退（任何严重程度）的发生率均为 2%。重度（3 级或 4 级）垂体功能减退的频率为 3%。未有重度或非常严重（3 级或 4 级）肾上腺功能不全、甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退的报告。从治疗开始至中度至非常严重（2-4 级）免疫相关性内分泌疾病的发生时间为 7 至近 20 周。在临床试验中观察到的免疫相关性内分泌疾病通常通过激素替代治疗来进行控制。

• 在接受本品 1 mg/kg 联合纳武利尤单抗 3 mg/kg 治疗的 MPM 患者中，甲状腺疾病的发生率为 14%（43/300）。2 级和 3 级甲状腺疾病的发生率分别为 9.3%（28/300）和 1.3%（4/300）。2%（6/300）的患者出现了垂体炎。2 级事件的发生率为 1.3%（4/300）。2 级和 3 级垂体功能减退的发生率分别为 1.0%（3/300）和 1.0%（3/300）。2 级和 3 级肾上腺功能不全的发生率分别为 1.7%（5/300）和0.3%（1/300）。无免疫相关糖尿病病例报告。至内分泌病发生的中位时间为 2.8 个月（范围：0.5-20.8）。17 例（32.7%）患者出现缓解。出现缓解的时间范围为 0.3 ~ 144.1+周。

输液反应

• 在接受本品 1 mg/kg 与纳武利尤单抗 3 mg/kg 联合治疗的 MPM 患者中，超敏反应/输注反应发生率为 12%（36/300）；有 5.0%（15/300）和 1.3%（4/300）的患者分别报告了2 级和 3 级病例。

本品与纳武利尤单抗联合治疗的实验室异常

• 在接受本品 1 mg/kg 与纳武利尤单抗 3 mg/kg 联合治疗的 MPM 患者中，自基线水平加重至 3 级或 4 级实验室异常的患者比例如下：贫血 2.4%、血小板减少和白细胞减少均为 1.0%、淋巴细胞减少 8.4%、中性粒细胞减少 1.3%、碱性磷酸酶升高 3.1%、AST 升高和 ALT 升高均为 7.1%、总胆红素升高 1.7%、肌酐升高 0.3%、高血糖 2.8%、淀粉酶升高5.4%、脂肪酶升高 12.8%、高钠血症 0.7%、低钠血症 8.1%、高钾血症 4.1%、低钾血症2.0%和低钙血症 0.3%。

免疫原性-全球患者数据

• 在 2 期和 3 期临床试验中接受伊匹木单抗治疗的晚期黑色素瘤患者中，有不到 2%的患者出现了伊匹木单抗的抗药抗体。这些患者无任何输注相关或围输注期超敏反应或过敏反应。未检测到抗伊匹木单抗的中和抗体。总之，抗体的产生和不良反应之间没有观察到明显的关联性。

• 在接受本品与纳武利尤单抗联合治疗且可进行伊匹木单抗抗药抗体评估的患者中，伊匹木单抗抗药抗体的发生率为 13.7%。抗伊匹木单抗的中和抗体发生率为 0.4%。在可评估是否存在纳武利尤单抗抗药抗体的患者中，当给予纳武利尤单抗 3mg/kg 每 2 周一次和伊匹木单抗 1 mg/kg 每 6 周一次时，纳武利尤单抗抗药抗体的发生率为 25.7%。当给予纳武利尤单抗 3mg/kg 每 2 周一次和伊匹木单抗 1 mg/kg 每 6 周一次时，抗纳武利尤单抗的中和抗体发生率为 0.7%。

• 当本品与纳武利尤单抗联合使用时，本品清除率在伊匹木单抗抗药抗体存在的情况下保持不变，没有证据表明其毒性特征的改变。

免疫原性-中国患者数据

• 中国研究 CA184247 和 CA184248 中，在可进行抗药抗体评估的患者中（CA184247 研究 23 例，CA184248 研究 121 例），分别有 1 例和 10 例（10%和 8.3%）接受伊匹木单抗 3 mg/kg 每 3 周一次的受试者和 2 例（15.4%）接受 10 mg/kg 每 3 周一次的受试者检测结果为阳性。未发现患者出现抗伊匹木单抗中和抗体阳性。

• 在中国研究 CA209672 中，在接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的中国患者中，有 25 例患者可评价纳武利尤单抗和伊匹木单抗抗药抗体的存在情况。3 例患者（12%）治疗中出现纳武利尤单抗抗药抗体阳性，1 例患者出现抗纳武利尤单抗中和抗体阳性。接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗给药时，无患者治疗中出现伊匹木单抗抗药抗体或抗伊匹木单抗中和抗体阳性。

• 无抗药抗体阳性患者出现过敏或输液相关反应。

【贮藏】

• 保存在冰箱内（2°C-8°C）。

• 不可冷冻。

• 存放在原包装内避光贮存。

未开封

• 36个月

开封后

• 按照微生物学观点，药品一旦开封应立即进行输注或稀释输注。已证明未稀释或稀释后的溶液（1-4 mg/mL）在 25°C 和 2°C-8°C 下保持使用时的化学和物理稳定性的时间为 24 小时。如果不能立即使用，输注溶液（未稀释或稀释后）可在冰箱（2°C-8°C）或室温（20°C-25°C）下储存长达 24 小时。

【伊匹木单抗常见版本】