洛拉替尼/劳拉替尼/3922/Lorlatinib（Lorbrena）治疗经治ALK阳性晚期肺癌的疗效显著？
【通用名】 Lorlatinib 洛拉替尼/劳拉替尼
【原研】辉瑞制药：Lorbrena / 博瑞纳
【仿制】孟加拉珠峰：Lorbrexen
【仿制】老挝第二制药厂：PHOLORLA
【仿制】老挝东盟：Lorlatini
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2022年4月29日，劳拉替尼在中国获批上市，用于治疗ALK阳性晚期 NSCLC，这也是国内首款获批的第三代ALK抑制剂。劳拉替尼是一种选择性第三代ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI），用于治疗ALK阳性转移性NSCLC患者，与第一、二代ALK TKIs相比，劳拉替尼对已知ALK耐药突变的覆盖更广，并且具有良好的中枢神经系统（CNS）穿透性。在一项全球Ⅰ期和Ⅱ期研究（NCT01970865）中，劳拉替尼在初治患者或经克唑替尼、第二代ALK TKI或最多3种ALK TKI治疗后疾病进展的患者中达到了经证实的客观缓解的主要终点，且展现出较强的总体和颅内（IC）活性。但该全球Ⅰ期和Ⅱ期研究未纳入中国大陆患者，因此需要更多数据来评价劳拉替尼在中国人群中的疗效和安全性。
一项正在进行的Ⅱ期、开放性、双队列研究的首次疗效分析数据，该研究在ALK阳性晚期或转移性NSCLC中国患者中进行。主要研究终点：根据RECIST v1.1，由独立中心放射学（ICR）评估的队列1的客观缓解率（ORR）。研究共纳入109例患者，队列1（n＝67）：既往克唑替尼治疗；队列2（n＝42）：除克唑替尼外的一种ALK TKI（±既往克唑替尼治疗）。
研究结果显示，该中国人群ICR评估的ORR：队列1为70.1%（95%CI：57.7-80.7），相似的全球人群为69.5%（95%CI：56.1-80.8）；队列2为47.6%（95%CI：32.0-63.6），相似的全球人群为32.1%（95%CI：15.9-52.4）。与历史对照相比，队列1中劳拉替尼治疗患者的ORR出现具有临床意义和统计学意义的改善（p < 0.0001），队列2中的ORR出现具有临床意义的改善。在两个队列中观察到的快速且持久的抗肿瘤反应与既往全球Ⅱ期研究的疗效结果一致，表明中国患者使用劳拉替尼治疗的临床获益与全球人群相似。此外，在既往接受阿来替尼、塞瑞替尼或布格替尼治疗后接受劳拉替尼治疗的中国患者中，ICR报告的ORR也与全球Ⅱ期人群中报告的一致。
肺癌在中国的发病率和死亡率均居高不下，中国ALK融合的肺腺癌发病率（5.1%）与全球患者人群相似，因此首次证明劳拉替尼在中国患者中的疗效尤为重要。本研究揭示了劳拉替尼在既往接受过一种或多种ALK TKI治疗的患者中的临床获益，并首次揭示了劳拉替尼在既往接受过克唑替尼以外的ALK TKI治疗的中国患者中的临床获益。
据估计，20%~30%的ALK TKI初治的ALK阳性NSCLC患者会发生CNS转移，超过60%的既往接受过ALK TKI治疗的患者会发生CNS转移，CNS转移与预后不良相关。此外，CNS是治疗期间疾病进展的常见部位。在全球研究和本中国患者研究中，劳拉替尼均具有显著的IC活性，不受基线时潜在可测量或不可测量脑转移以及既往治疗的影响，这与临床前模型中观察到的劳拉替尼穿过血脑屏障的能力一致。队列1中基线存在脑转移的患者中，颅内客观缓解率（iORR）（ICR评估）（80.6%，95%CI：64.0-91.8）与相应的全球研究汇总队列（87.5%，95%CI：67.6-97.3）相似。在队列2中，iORR（47.6%，95%CI：25.7-70.2）与全球研究相应的汇总队列（54.4%，95%CI：40.7-67.6）一致。同时，一项全球一线研究的结果显示，劳拉替尼除治疗脑转移外，还可能有效预防CNS进展，并且在接受过后线治疗的中国患者中也是如此。在基线有脑转移的中国患者中，队列1或队列2的iPFS均未达到（NR）。
安全性方面，本研究的结果与全球Ⅱ期研究的结果基本一致，整体可控，因治疗相关不良事件（TRAE）导致的停药数量较少，且无治疗相关死亡。大多数3级或4级TRAE最常与实验室检查异常相关，可通过中断给药、降低剂量或标准支持性药物治疗进行管理。高胆固醇血症（92.7%）和高甘油三酯血症（90.8%）是常见的TRAE，但多数为1级或2级。本研究中CNS AE的发生率较低（6.4%），且大多数CNS AE为1级或2级，无患者因CNS AE而中止治疗。
总体而言，本研究证实，劳拉替尼在既往经治的晚期ALK阳性NSCLC患者中疗效优异，全球Ⅰ期/Ⅱ期研究中显示的临床获益可延伸至中国患者人群。而且劳拉替尼还具有较高的颅内缓解率，反映了其较强的CNS穿透性。安全性特征与既往全球研究一致，表明劳拉替尼耐受性良好。劳拉替尼治疗经治ALK阳性晚期NSCLC的疗效在中国临床实践与真实世界研究中得到了进一步验证，或成为晚期ALK阳性NSCLC患者二线治疗优选。