赛可瑞为何会耐药
赛可瑞，又名克唑替尼，最初是作为MET抑制剂开发的。大多数变性间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）对ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的治疗反应高度敏感。然而，由于耐药性的发展，患有这些癌症的患者通常在一年内复发。
在此，我们报告了一系列对ALK TKI赛可瑞具有耐药性的肺癌患者（n= 18）的发现。在大约四分之一的患者中，我们发现了遍及整个ALKTK结构域的各种次级突变，包括位于三磷酸腺苷结合口袋溶剂暴露区域的新抗性突变，以及ALK的扩增融合基因。为克服赛可瑞耐药性而开发的下一代ALK抑制剂具有针对特定耐药性突变的不同功效。
除了继发性ALK突变和ALK基因扩增，我们还鉴定了其他激酶的异常激活，包括KIT的显着扩增和患者耐药性肿瘤中表皮生长因子受体的自磷酸化增加。在一部分患者中，我们发现了多种抗药性机制同时发展的证据。这些结果突出了ALK中TKI抗性的独特特征阳性NSCLCs，并为追求组合治疗提供了依据，这些组合治疗针对的是赛可瑞治疗后复发的患者所确定的确切耐药机制。
获得性耐药已成为阻止ALK抑制剂和一般靶向治疗对患者产生真正变革性影响的主要障碍。迄今为止，只有两个病例报告已经发表描述耐赛可瑞-NSCLC（二次抗性突变的识别）。一名患者的肿瘤在ALK内具有两个不重叠的突变酪氨酸激酶（TK）域，网守L1196M替代[类似于表皮生长因子受体（EGFR）中的T790M和ABL中的T315I]和C1156Y，而第二名患者的肿瘤则只有一个L1152R突变。最近，在细胞系实验中，EGFR的活化也显示出调解赛可瑞的抗性，表明EGFR可能被选择绕过ALK抑制。赛可瑞复发的患者是否会激活旁路机制，例如EGFR。
赛可瑞在我国上市已经有7年的时间了，也是目前ALK阳性非小细胞肺癌患者的标准一线用药，所以临床应用是非常广的。但因为是进口药，赛可瑞克唑替尼价格一直困扰着大家，赛可瑞国内价格较贵，一般家庭难以负担。
