赛可瑞/克唑替尼在ALK阳性晚期非小细胞肺癌中的异质反应

ALK 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 已被证明可有效治疗ALK阳性非小细胞肺癌 (NSCLC)，尽管患者的反应和疾病进展过程各不相同。详细的潜在分子机制需要进一步研究以产生更好的预后。对来自 42 名通过荧光原位杂交或免疫组织化学确认为ALK重排阳性的 NSCLC 患者的样本进行了靶向下一代测序 (NGS) 突变分析，这些患者在赛可瑞/克唑替尼治疗后经历了疾病进展。

结果6 名患者（14%）未确认ALK重排，这些患者有 NGS 确定的其他潜在致癌驱动因素，因此与 NGSALK阳性患者相比，这些患者对克唑替尼没有反应，总生存期（OS）显着缩短。在 26 个治疗后样本中有 8 个（31%）检测到15 个ALK激活突变，其中ALKL1196M 和 G1269A 是在一半ALK患者中检测到的最常见的获得性突变激活突变。对一名患者遗传进化的动态监测揭示了不同 ALK-TKI 治疗过程中耐药机制的空间和时间异质性。在没有ALK激活突变的患者中检测到 ALK 下游或旁路途径的激活，例如PIK3CA、MET和KRAS 的基因改变。有趣的是，我们发现两名患者在 DNA 错配修复基因POLE 中存在获得性突变，这导致肿瘤突变负担显着增加，并可能导致对克唑替尼的反应不佳。

结论已经确定了异质耐药机制，并与对赛可瑞/克唑替尼的不同反应相关。需要全面和动态的突变分析来更好地预测临床结果。

我们回顾性分析了ALK阳性 NSCLC 患者NGS 结果的基线和治疗后样本中的突变谱，揭示了不同 ALK-TKI 治疗过程中耐药机制的空间和时间异质性，这可能为更好的临床护理提供指导和改善的结果。

在该患者队列中，EML4-ALKv3 是最常见的ALK融合变体，在 15 名患者 (36%) 中检测到。尽管据报道不同的EML4-ALK变体对 ALK-TKI 治疗显示出不同的临床结果，我们没有观察到该患者队列中不同EML4-ALK变体之间的任何差异（数据未显示）。

在治疗后样本中检测到获得性POLE突变，在赛可瑞/克唑替尼治疗期间比较治疗前样本（患者 18 和 19）时，三个月内突变数增加。POLE编码 DNA 聚合酶中的 ε 催化亚基，参与 DMMR。18 号和 19 号患者在克唑替尼治疗后的 PFS < 3 个月，这表明POLE突变可以迅速获得。一旦 DNA 聚合酶发生突变，由 DMMR 缺陷引起的过客突变就会累积，并可能导致对克唑替尼的耐药性。

除了研究ALK阳性 NSCLC 患者对克唑替尼耐药的分子机制外，本研究还根据这些发现研究了治疗策略，以获得最佳的患者利益。在该患者队列中，在 6 名ALK分离 FISH阳性但 NGS 阴性结果的患者中发现了差异，其中包括治疗前样本中的2 名EGFR阳性和 1 名ERBB2阳性。由于反应差和 PFS 短，这些患者没有从克唑替尼治疗中受益。相反，如果在诊断时进行 NGS 检测，三名EGFR/ERBB2阳性患者可能会从相应的 EGFR-TKI 或抗 ERBB2 治疗中获益。

在克唑替尼耐药后，重复活检样本或液体活检ctDNA的NGS结果进行动态监测，可为后续治疗策略提供进一步指导。协同联合治疗，如 ALK-TKI 联合PIK3CA/KIT/MTOR/MYC/EGFR抑制剂，是临床实践中治疗携带ALK双重激活和这些基因获得性突变的患者的一种有前途的治疗策略。另一方面，下一代 ALK 抑制剂可以克服继发性ALK激活突变；例如，EML4-ALKL1196M 和 G1269A 活性可以被几种下一代 ALK-TKI 有效抑制，包括色瑞替尼、艾乐替尼和劳拉替尼。在这个患者队列中，下一代 ALK-TKI 可能会使治疗后样本中检测到继发性ALK激活突变的患者受益。

尽管有这些结果，但这项研究仍有一些局限性。首先，这项回顾性研究仅限于具有 NGS 可用样本的患者。因此，我们的结果需要在更大的队列中得到验证。其次，小样本量和靶向 NGS 可能无法充分捕捉耐药机制的全部范围。

总之，我们在该患者队列中发现了异质的耐药机制，包括ALK激活突变、旁路和下游通路的激活以及 DMMR 缺陷，表明对赛可瑞/克唑替尼的耐药机制不同。