【整理】索托拉西布Sotorasib中文说明书
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- 说明书最新整理日期 :2023年4月
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【药品名称】
通用名称：索托拉西布
英文名称：Sotorasib
商品名称：卢马克拉斯 / Lumakras
【适应症】
用于治疗先前至少接受过一种全身治疗的成人KRAS G12C突变型的局部晚期或转移性非小细胞肺癌
治疗前应对疑似患者检测肿瘤组织和血浆样本中是否存在KRAS G12C突变。如果在血浆样本中没有检测到该突变，则应对肿瘤组织进行检测。
【用法用量】
国外成人用法用量
推荐的口服剂量为一次960 mg（8片120 mg规格药片），每天一次，可随或不随食物同服。
患者应坚持用药，直到出现疾病进展或者出现不可接受的毒副作用。
患者应在每天固定时间服用索托拉西布。如果漏服一剂索托拉西布超过6小时，应在第2天按照医嘱在同一时间正常服用下一剂。不必同时服用两剂来弥补漏服的剂量。
如果病人服用索托拉西布后发生呕吐，不必再服用额外剂量。在第2天按照医嘱正常服用下一剂。
避免将索托拉西布与质子泵抑制剂（PPIs）和H2受体拮抗剂联用。如果不能避免使用抗酸药物治疗，则在抗酸剂局部用药前4小时或使用后10小时服用索托拉西布。
不良反应导致的剂量调整
如果患者发生不良反应，最多允许两次用药剂量的减少调整。如果使用最低剂量240 mg/d时患者依旧不能耐受，则应停止索托拉西布用药治疗。
推荐剂量降低水平：
| 剂量降低水平 | 剂量 |
| 首次剂量降低 | 每天480 mg（4片药片） |
| 第二次剂量降低 | 每天240 mg（2片药片） |
不良反应导致的剂量调整：
| 不良反应 | 严重程度 | 剂量调整 |
| 肝脏毒性 | 有症状的2级谷草转氨酶或谷丙转氨酶 或 3～4级的谷草转氨酶或谷丙转氨酶 | 在恢复至≤1级或基线前暂停索托拉西布用药。 复用索托拉西布时选用较停药前低一水平的用药剂量。 |
| 在无其他诱因的情况下，谷草转氨酶或谷丙转氨酶＞3×ULN且总胆红素＞2×ULN | 永久停用索托拉西布。 | |
| 间质性肺病（ILD）/肺炎 | 任何级别 | 在怀疑患者发生间质性肺病（ILD）/肺炎时暂停索托拉西布用药。 患者确诊发生间质性肺病（ILD）/肺炎后永久停用索托拉西布。 |
| 有适当的支持性护理（包括止吐治疗）情况下的恶心或呕吐 | 3～4级 | 在恢复至≤1级或基线前暂停索托拉西布用药。 复用索托拉西布时选用较停药前低一水平的用药剂量。 |
| 有适当的支持性护理（包括止泻治疗）情况下的腹泻 | 3～4级 | 在恢复至≤1级或基线前暂停索托拉西布用药。 复用索托拉西布时选用较停药前低一水平的用药剂量。 |
| 其他不良反应 | 3～4级 | 在恢复至≤1级或基线前暂停索托拉西布用药。 复用索托拉西布时选用较停药前低一水平的用药剂量。 |
ALT=谷丙转氨酶；AST=谷草转氨酶；ULN=正常水平上限 a 按照美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI CTCAE） 5.0版本来定义的级别
【给药说明】
每天在同一时间服用索托拉西布，可与或不与食物同服。整片吞服，不要咀嚼、压碎或分割药片。
若服用索托拉西布后发生呕吐，请勿再服用额外的剂量。需第二天按规定服用下一次剂量。
若病人吞咽固体食物有困难，将药片分散在120 mg（4盎司）不含碳酸的室温水中。不要压碎，也不应使用其他液体。搅拌直到药片分散成小块（药片不会完全溶解）并马上或在2小时内饮用。混合物的外观可能从淡黄色到亮黄色不等。吞下分散的药片。不要咀嚼片剂的碎片。用另外120 mg（4盎司）的水冲洗容器并饮用。如果没有立即饮用该混合物，请再次搅拌该混合物以确保片剂分散。
【特殊人群用药】
1、妊娠分级
风险总结
尚无妊娠期妇女服用索托拉西布的可用数据。
在大鼠和家兔胚胎/胎儿发育研究中，经口服用索托拉西布，剂量高达人体960 mg临床剂量下暴露量4.6倍时，未导致不良发育影响或胚胎致死。
在美国普通人群中，临床确认的妊娠中出现重大出生缺陷与流产的预估背景风险分别为2~4%和15~20%。
动物数据
在大鼠胚胎/胎儿发育研究中，于器官形成期经口给予妊娠大鼠索托拉西布540 mg/kg，每日1次[约为基于960 mg临床剂量下的曲线下面积（AUC）时人体暴露量的4.6倍]，引发母体毒性。剂量高达540 mg/kg时，索托拉西布未导致不良发育影响或危害胚胎/胎儿的存活率。
在家兔胚胎/胎儿发育研究中，器官形成期经口给予家兔索托拉西布100 mg/kg，每日1次，（约为基于960 mg临床剂量下AUC时人体暴露量的2.6倍），导致胎儿体重下降及掌骨骨化数量减少。这与母体毒性（包括给药期间体重增加量和摄食量下降）有关。索托拉西布在剂量高达100 mg/kg时没有导致不良发育影响，也没有危害胚胎/胎儿的存活率。
2、哺乳分级
3、老人儿童
老年用药，在CodeBreaK 100试验中，357名任何肿瘤类型患者接受索托拉西布治疗，960 mg每日一次，口服给药，其中46%的患者年龄为65岁及以上，10%为75岁及以上。未观察到老年患者与年轻患者之间安全性或有效性的总体差异。
儿童用药，索托拉西布在儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。
【不良反应】
常见不良反应
临床试验中的不良反应（接受索托拉西布治疗的KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者），N=204
发生率≥10%
全身反应：乏力（26%，3-4级2%）、水肿（15%，3-4级0%）、食欲减退（13%，3-4级1%）
消化系统：腹泻（42%，3-4级5%）、恶心（26%，3-4级1%）、呕吐（17%，3-4级1.5%）、便秘（16%，3-4级0.5%）、腹痛（15%，3-4级1%）
肝脏：肝毒性（25%，3-4级12%）
呼吸系统：咳嗽（20%，3-4级1.5%）、呼吸困难（16%，3-4级2.9%）、肺炎（12%，3-4级7%）
肌肉骨骼系统：肌肉骨骼疼痛（35%，3-4级8%）、关节痛（12%，3-4级1%）
皮肤/皮下组织：皮疹（12%，3-4级0%）
严重不良反应
临床试验中的严重不良反应（接受索托拉西布治疗的KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者）
发生率≥2%
呼吸系统：肺炎（8%）
肝脏：肝毒性（3.4%）
消化系统：腹泻（2%）
致命不良反应（3.4%）：呼吸衰竭（0.8%）、非感染性肺炎（0.4%）、心脏停搏（0.4%）、心力衰竭（0.4%）、胃溃疡（0.4%）、感染性肺炎（0.4%）
注意事项
肝毒性
索托拉西布可引起肝毒性，可能导致药物性肝损伤和肝炎。在CodeBreaK 100试验中接受索托拉西布治疗的357名患者中，肝毒性的发生率为1.7%（所有等级）和1.4%（3级）。总计18%接受索托拉西布治疗的患者发生丙氨酸转氨酶（ALT）升高/天冬氨酸转氨酶（AST）升高；6%为3级，0.6%为4级。至首次发生ALT/AST升高的中位时间为9周（范围：0.3~42周）。7%的患者因ALT/AST升高最终导致给药中断或剂量降低。2.0%的患者因ALT/AST升高而中止索托拉西布治疗。除了中断给药或减量，5%的患者还接受了皮质类固醇治疗肝毒性。
在开始索托拉西布治疗前，监测肝功能（ALT、AST和总胆红素），在治疗的前3个月每3周一次，然后每月一次，或根据临床指征，在发生转氨酶和/或胆红素升高的患者中进行更频繁的检测。根据不良反应的严重程度，暂停、减量或永久性停用索托拉西布。
间质性肺病（ILD）/肺炎
索托拉西布可引起致死性ILD/肺炎。在CodeBreaK 100试验中接受索托拉西布治疗的357名患者中，0.8%的患者发生ILD/肺炎，所有病例在发病时均为3级或4级，1例为致死性病例。至ILD/肺炎首次发作的中位时间为2周（范围：2~18周）。0.6%的患者由于ILD/肺炎中止索托拉西布治疗。
监测患者是否出现提示ILD/肺炎的新发或恶化的肺部症状（例如，呼吸困难、咳嗽、发热）。对于疑似ILD/肺炎患者，应立即停用索托拉西布，如果未发现引起ILD/肺炎的其他潜在原因，则永久性停用索托拉西布。
【药物相互作用】
其他药物对索托拉西布的影响
抑酸剂：索托拉西布与抑酸剂联合给药可降低索托拉西布浓度，可能降低索托拉西布的疗效。避免索托拉西布与质子泵抑制剂（PPI）、H2受体拮抗剂和局部作用的抗酸剂同时给药。如果无法避免与抑酸剂同时给药，在局部作用抗酸剂给药前4小时或给药后10小时给予索托拉西布。
强效CYP3A4诱导剂：索托拉西布与强效CYP3A4诱导剂联合给药可降低索托拉西布浓度，从而可能降低索托拉西布的疗效。避免索托拉西布与强效CYP3A4诱导剂联合给药。
索托拉西布对其他药物的影响
CYP3A4底物：索托拉西布与CYP3A4底物联合给药可降低其血浆浓度，从而可能降低底物的疗效。避免索托拉西布与CYP3A4底物同时给药，因为底物最小浓度的变化可能导致治疗失败。如果无法避免联合给药，则根据其处方信息增加CYP3A4底物剂量。
P-糖蛋白（P-gp）底物：索托拉西布与P-gp底物（地高辛）联合给药增加了地高辛血浆浓度，这可能增加地高辛的不良反应。避免索托拉西布与P-gp底物联合给药，因为底物最小浓度的变化可能导致严重毒性。如果无法避免联合给药，则根据处方信息降低P-gp底物剂量。
【药理学】
药物效应动力学
药理作用
作用机制
索托拉西布是KRAS G12C的抑制剂，KRAS G12C是一种RAS GTP酶肿瘤限制性突变致癌形式。索托拉西布与KRAS G12C独特的半胱氨酸形成不可逆共价键，将蛋白质锁定在非活性状态，从而在不影响野生型KRAS的情况下阻止下游信号传导。索托拉西布仅在KRAS G12C肿瘤细胞系中阻断KRAS信号传导，抑制细胞生长，并促进细胞凋亡。KRAS G12C抑制剂即索托拉西布在体外和体内均可检测到极小的靶外活性。在小鼠肿瘤异种移植模型中，索托拉西布治疗可导致肿瘤消退和生存期延长，这与KRAS G12C模型中的抗肿瘤免疫相关。
临床应用
临床用于治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌。
药物代谢动力学
| F（生物利用度） | |
Cmax（峰浓度） | 7.50 µg/mL |
| Vd（表观分布容积） | 211L |
| Tmax（达峰时） | 2h |
| Oral（口服吸收） | |
| T1/2（半衰期） | 5.5±1.8 h |
| PB（血浆蛋白结合率） | 89% |
| CL（清除率） | 26.2 L/h |
| LD50（半数致死量） | |
| RID（相对婴儿剂量） | |
| M/P（乳汁/血浆比） | |
| pKa（解离常数） | 实验性质：pKa1：8.06；pKa2：4.56 最强酸性条件下：6.98 最强碱性条件下：4.74 |
| MW（分子量） |
吸收
索托拉西布血浆浓度达到峰值的中位时间为1 h。平均终末消除半衰期为5 h（标准差：2）。
食物的影响：患者服用 960 mg索托拉西布，同时摄入高脂肪、高热量的食物（大约含有800~1000卡路里，其中蛋白质、碳水化合物和脂肪的热量分别为150、250和500~600卡路里），与空腹条件下服药相比，索托拉西布的AUC0-24h增加25%。
分布
代谢
索托拉西布的主要代谢途径是非酶性结合和CYP3As的氧化代谢。
排泄
单次服用放射性标记的索托拉西布后，总放射剂量的74%在粪便中被回收（53%为原形），6%在尿液中被回收（1%为原形）。
【毒理学】
遗传、生殖、致癌性
致癌作用：尚未对索托拉西布进行致癌性研究。
诱变：索托拉西布在体外细菌回复突变（Ames）试验中没有致突变性，在体内大鼠微核和彗星试验中没有基因毒性。
生育能力受损：没有对索托拉西布进行生育力/早期胚胎发育研究， 在对狗和大鼠进行的一般毒理学研究中，发现索托拉西布对雌性或雄性生殖器官没有不良影响。
【患者教育】
肝毒性
告知患者在出现肝功能障碍的症状和体征时立即与医疗机构取得联系。
间质性肺病/肺炎
告知患者如果出现新的或加重的呼吸道症状时立即与医疗机构取得联系。
哺乳期
告知哺乳期妇女在使用索托拉西布治疗期间和最后一次用药后1周内禁止母乳喂养。
药物相互作用
告知患者向医疗机构告知所有同时使用的药物，包括处方药、非处方药、维生素、保健品和草药产品。
告知患者在服用索托拉西布时避免使用质子泵抑制剂和H2受体拮抗剂。如果不能避免与抑酸剂同时服用，告知患者在服用局部作用抗酸剂前4小时或后10小时服用索托拉西布。
漏服
如果漏服索托拉西布的超过6小时，请在第二天按照原剂量服药。
【贮藏】
存放在20°C至25°C的环境下，允许环境温度在15°C至30°C之间波动。
【索托拉西布常见版本】
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