靶向trop-2的ADC药物Trodelvy，为三阴性乳腺癌患者带来曙光

来源：香港邁極康醫療中心

半分钟了解Trop-2:

Trop-2(Trop-2滋养层细胞表面抗原2)是一种在许多实体瘤中表达的细胞表面蛋白，在各种人类上皮癌中高度表达，包括乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌、头颈癌和卵巢癌等。trop-2的过表达在肿瘤生长过程中起着关键作用。此外，在乳腺癌等几种癌症中，trop-2的高表达还被发现与更具侵袭性的疾病和预后不良相关，Trop-2能在高达95%的TNBC中表达，在mTNBC中的表达也高达88%，但正常组织中表达较低，基于此，Trop-2成为TNBC治疗领域极具潜力的作用靶点。

乳腺癌是女性中最常见的癌症类型，全球每年确诊超过200万例。三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）指ER（雌激素受体）、PR（孕激素受体）及原癌基因HER-2（人表皮生长因子受体2）均为阴性（-）的乳腺癌。TNBC是一种高度侵袭性疾病，约占全球所有乳腺癌类型的15%。中国乳腺癌的诊断年龄中位数往往比西方国家年轻，并且近10年来，三阴性乳腺癌分子亚型的比例已上升到20.3%。三阴性乳腺癌肿瘤相较其他种类乳癌有较高的组织及基因异质性，且复发率也相对较高；因缺乏足够的雌激素、孕激素或HER2受体表达, 内分泌疗法或Her2靶向治疗基本无效。在过去20多年中，晚期三阴性乳腺癌患者，治疗手段有限，容易产生耐药性，而且患者的生存期较短，是临床治疗上的一个难题。因此，为了突破这一“瓶颈”，医药研究者们将目光投向ADC药物的研发。

由于trop-2在多种实体瘤中广泛表达，又是位于细胞表面，能够被抗体有效识别的蛋白，因此它成为抗体药物偶联物（ADC）研发的热门靶点之一。ADC药物可以视为一类复杂的靶向药物，由抗体、连接子以及附着在抗体支架上的细胞毒性药物组成（如图）。抗体与肿瘤细胞表面的抗原特异性结合后，ADC药物被肿瘤细胞内化并被溶酶体降解。然后将连接有效载荷和抗体的连接子裂解，并将有效载荷释放到细胞质中，最后通过细胞毒性途径诱导细胞凋亡。除此经典途径外，ADC药物还可以通过所谓的旁观者效应诱导肿瘤细胞死亡，这种旁观者效应是指细胞毒性“弹头”穿过细胞膜扩散到邻近细胞从而诱导其凋亡的过程。靶向trop-2的ADC有潜力医治多种癌症类型。

ADC药物结构图及作用

Trodelvy（sacituzumab govitecan-hziy）是一款将靶向trop-2抗体与化疗药物伊利替康的活性代谢物SN-38连接构成的抗体偶联药物。trop-2抗体药物能靶向癌细胞，并与Trop-2结合，递送化疗药SN-38至癌细胞内部，从而杀死癌细胞。

Trodelvy目前已获美国FDA批准2项适应症：

• 用于治疗先前已接受过至少2种疗法、其中至少1种疗法治疗转移性疾病的不可切除性局部晚期或转移性三阴性乳腺癌TNBC成人患者；

• 用于治疗先前接受过含铂化疗、以及PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）成人患者。

Trodelvy适用于三阴乳腺癌(TNBC)的监管批准，基于3期ASCENT（NCT02574455）试验的结果。这是一项国际性、开放标签III期研究，共入组了500多例mTNBC患者，这些患者先前接受过至少2种疗法治疗转移性疾病。研究中，患者被随机分为2组，一组接受Trodelvy，另一组接受医生选择的化疗。主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、ORR、DOR、发生缓解的时间、安全性和耐受性。

结果显示，该研究达到了主要终点和关键次要终点：Trodelvy组与化疗组相比在PFS方面有统计学意义的显著改善（中位PFS：4.8个月 vs 1.7个月）、疾病进展风险显著降低57%（HR=0.43，95%CI:0.35-0.54，p＜0.0001）。此外研究也达到了关键次要终点：Trodelvy组与化疗组相比在OS方面有统计学意义的显著改善（中位OS：11.8个月 vs 6.9个月）、死亡风险显著降低49%（HR=0.51；95%CI:0.41-0.62；p＜0.0001）。此外，Trodelvy组与化疗组相比ORR也显著提高（35% vs 5%）。

基于其独特的作用机制和卓越的临床表现，trodelvy除在美国获批治疗TNBC，也被国际及国内多项指南纳入并作为TNBC的推荐治疗。近日，trodelvy获得《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021年版）》（CACA CBCS 2021）推荐，作为TNBC晚期患者的治疗选择。未来期待trodelvy更好的研究结果公布，为广大缺乏治疗选择的晚期TNBC患者带来新希望。

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